新政策環境下創新藥物臨床試驗風險識別及評估

安曉玲 黃文強 蘇雨楠 羅臻

中圖分類號 R969.4;R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1153-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.01

摘 要 目的：識別并評估創新藥物臨床試驗的風險因素，為制定其風險管控策略提供參考。方法：運用文獻研究法，獲取創新藥物臨床試驗階段的風險因素，進行分類整理，初步形成風險評價指標，并在此基礎上設計調查問卷;通過采用面談訪問、問卷調查等方式，邀請4家三甲醫院及1家合同研究組織的54位專家進行評分;運用SPSS 24.0軟件對風險事件狀態數據進行主成分分析。結果與結論：形成的風險評估體系包括政策法律風險、臨床試驗機構風險、試驗方案設計風險等9項一級指標，行業政策和法律法規變化、知識產權風險等31項二級指標。經分析，創新藥物臨床試驗風險因素主要為藥品及生物樣本管理風險、試驗方案設計風險、臨床試驗機構風險、安全性報告管理風險、倫理審查風險、政策法律風險和受試者管理風險等。臨床試驗相關方需要重點監測各風險因素，建立動態化的監控管控機制和實施保障機制，有效預防和管控風險，促進臨床試驗順利實施。

關鍵詞 創新藥物臨床試驗;新政策環境;主成分分析法;風險識別;風險評估

Risk Identification and Evaluation of Clinical Trials of Innovative Drugs under New Policy Environment

AN Xiaoling，HUANG Wenqiang，SU Yunan，LUO Zhen（School of Pharmacy， Lanzhou University， Lanzhou 730030， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To identify and evaluate the risk factors of innovative drug clinical trials， and to provide references for the development of risk management and control strategies. METHODS： Using the method of literature research， the risk factors of innovative drug clinical trials were obtained， classified and sorted out， and the risk evaluation indicators were initially formed. On this basis， the questionnaire was designed. By means of interview and questionnaire survey， 54 experts were invited from 4 tertiary hospitals and 1 contract research organization to score. SPSS 24.0 software was used to perform principal component analysis on risk event status data. RESULTS & CONCLUSIONS： The risk evaluation system included 9 first-class indicators such as policy and legal risk， clinical trial institution risk and trial scheme design risk， and 31 second-class indicators such as industrial policy， law and regulation changes， intellectual property risk. According to the analysis， the risk factors of innovative drug clinical trials mainly included drug and biological sample management risk， trial scheme design risk， clinical trial institution risk， safety report management risk， ethical review risk， policy and legal risk， and subject management risk. Relevant parties in clinical trials need to focus on monitoring various risk factors， establish dynamic monitoring and control mechanism and implementation guarantee mechanism， and effectively prevent and control risk， to promote the smooth implementation of clinical trials.

KEYWORDS? ?Clinical trials of innovative drugs; New policy environment; Principal component analysis; Risk identification; Risk evaluation

臨床試驗是評價創新藥物有效性和安全性的關鍵環節，是創新藥物能否上市的重要評判依據。由于臨床試驗耗時長、投資大、風險高，成為藥物研發注冊過程中的“限速步驟”，很大程度影響著創新藥物的研發進程[1]。因此，在創新藥物臨床試驗中引入風險管理非常必要。通過風險識別、評估及管控可以有效降低試驗失敗風險并減少經濟損失。隨著《藥品管理法》[2]、《藥品注冊管理辦法》[3] 、《藥物臨床試驗質量管理規范》[4] 、《國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[5]等一系列藥品管理法律文件的相繼出臺，創新藥物臨床試驗法律政策環境發生了較大的變化，初步形成了以“臨床價值”為導向的創新藥物研發環境，臨床試驗機構認定由原來的資格認定制改為備案管理制，臨床試驗申請由審批制改為默認許可制，境外臨床試驗數據也可在特定條件下被接受等，在解決我國臨床資源相對不足、藥品審評審批程序繁雜、藥品審評積壓等問題上發揮了積極作用[6]。根據2015-2019年度藥品審評報告，我國2015-2019年創新藥物臨床試驗共獲批3 931件，創新藥物上市申請共獲批633件，年平均增長率分別為16.42%、10.75%，創新藥物的上市進程逐漸加快。同時，國家藥品審評中心等對臨床試驗的質量提出了更高、更嚴的要求，更加注重創新藥物臨床試驗過程的規范性以及數據和結果的科學性、真實性、可靠性，創新藥物臨床試驗面臨重要的發展機遇與挑戰[7]。隨之而來的是，創新藥物臨床試驗的主要風險因素及影響程度也發生了較大的變化，以往的風險管理模式已難以滿足當前新政策環境下臨床試驗的實際需要，亟需結合新政策環境的特點，提出更具針對性、適應性的創新藥物臨床試驗風險管理模式。目前，我國創新藥物臨床試驗風險管理相關研究成果集中在受試者風險管理、藥品風險管理、臨床試驗機構風險管理等方面，而關于全過程、動態化的風險識別、評估、管控等的研究較少?；诖?，本課題組擬運用文獻研究法、專家評價法和主成分分析法，對新政策環境下創新藥物臨床試驗風險進行識別評估，確定主要風險因素，為下一步制定臨床試驗風險管控策略提供參考。

1 創新藥物臨床試驗風險概述

根據《藥物臨床試驗質量管理規范》規定，臨床試驗系指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效和安全性的系統性試驗[4]。對于創新藥物的臨床試驗，由于該類藥物尚未被普遍應用于臨床，相關研究者對其使用劑量、使用方法、有效性和安全性等信息的了解有限，故風險較大[8]。運用工作分解結構（Work breakdown structure，WBS）可對創新藥物臨床試驗實施過程進行歸類和層次劃分[9]，其具體內容見圖1。由圖1可見，在臨床試驗的前、中、后期均涉及多項環節，包括臨床試驗機構、申辦方、研究者、試驗方案、試驗藥物等多個方面，風險因素種類多、涉及面廣。因此，有必要開展臨床試驗風險管理，采取各種措施識別、評估、控制和監控各環節中的風險，以實現“利益最大化、風險最小化”的動態管控目標[10]。

2 創新藥物臨床試驗風險識別

為準確、全面地識別創新藥物臨床試驗中的風險因素，本研究首先采用文獻研究法，以“創新藥物臨床試驗/新藥臨床試驗/臨床試驗”“風險”等為關鍵詞，在中國知網中檢索2010年1月-2019年12月公開發表的有關創新藥物臨床試驗風險管理方面的研究成果;同時，對《藥品管理法》[2]、《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]等相關法律法規進行梳理，收集創新藥物臨床試驗中可能存在的風險因素并進行分類整理，初步形成包含行業環境風險、臨床試驗機構風險、試驗方案設計風險等9項一級指標，政策風險、知識產權風險、法律糾紛風險等31項二級指標的風險指標體系。在此基礎上，設計《創新藥物臨床試驗風險因素調查問卷》，邀請4家三級甲等醫院臨床試驗中心的5名具有高級職稱、從事藥物臨床試驗研究多年的專家對調查問卷進行分析、討論和評價，就風險指標設置及其發生概率和影響程度等細節提出進一步的修改意見。經修改完善后，最終確定形成了包含9個一級指標、31個二級指標的風險因素表，詳見表1。

3 創新藥物臨床試驗的風險評估

3.1 風險評估方法

采用專家評價法對創新藥物臨床試驗風險進行評估。通過與專家進行探討，設計出正式調研的《創新藥物臨床試驗風險因素問卷調查表》，以填寫數值的方式對31項風險因素進行逐項量化估算，評估其風險發生概率和風險影響程度。其中，風險發生概率（P）分為極低（0

3.2 問卷數據采集及處理方法

通過面談、問卷調查等方式，邀請4家三級甲等醫院及1家合同研究組織的54位具有高級職稱、從事藥物臨床試驗研究多年的專家進行打分評估。最終，共收回問卷54份，問卷回收率為100%;其中，3份填寫不規范（未填寫完整或出現涂改痕跡），故有效問卷51份，有效率為94.44%。

從風險發生概率和風險影響程度兩個方面對問卷進行匯總，并計算其風險事件狀態（即風險發生概率和風險影響程度的乘積）。運用SPSS 24.0軟件對風險事件狀態數據進行主成分分析。首先，進行主成分適合性檢驗，對數據進行KMO檢驗和Bartlett球形檢驗。其中，KMO檢驗的取值在0～1之間，0.9以上表示非常適合、0.8表示適合、0.7表示一般、0.6表示不太適合、0.5以下表示極不適合;Bartlett球形檢驗的顯著性若小于0.05（即P<0.05），說明各變量間具有相關性，因子分析有效[12]。其次，對數據進行標準化處理，得到標準化矩陣，進而得到相應的相關系數矩陣。再次，對相關系數矩陣的方程進行求解，得到特征值、特征向量、主成分載荷、累計貢獻率;從中選擇特征值>1或累計貢獻率>85%的統計量，確定主成分，并結合碎石圖進行驗證。最后，根據主成分載荷、特征值等成分系數矩陣和主成分表達式（系數為因素對每個主成分的方差貢獻率），找出創新藥物臨床試驗的主要風險因素[13]。

3.3 風險評估結果

3.3.1 問卷信度分析結果 采用SPSS 24.0軟件Cronbachs α模型對回收的問卷進行信度分析，結果見表2。由表2可見，創新藥物臨床試驗的風險發生概率和風險影響程度的Cronbachs α分別為0.940和0.958，均大于0.9，可見問卷中的31個問題具有較高的一致性，信度較佳，具有較好的分析價值[13]。

3.3.2 主成分適合性檢驗 經檢驗，KMO檢驗值為0.712，大于0.7，近似 χ2為1 867.991，自由度為465，且Barlett球形檢驗的顯著性P<0.001，說明各因素具有相關性，適合進行主成分分析[12]。

3.3.3 主成分提取 對問卷調查的數據進行標準化處理，對其進行總方差解釋，發現前7個成分的特征值均大于1，且累積貢獻率達82.752%（表3）。因此，提取前7個主成分。從碎石圖（圖2）可以看出，成分1～7的曲線較為陡峭，包含了大量的信息;而從成分8開始，曲線逐漸進入平臺期。因此，本研究提取前7個主成分進行分析。

3.3.4 主成分分析 根據主成分載荷及相應特征值，計算出7個主成分的得分系數，結果見表4。

式中，F指主成分的線性組合。從中可以看出，在第1主成分中，A21試驗用藥物接收與保存風險和A25生物樣本儲存和運輸風險的系數較大（0.280、0.203），均為保存、運輸環節的相關風險因素，因此可將該主成分綜合為藥品及生物樣本管理風險;在第2主成分中，A9臨床前研究及提供資料不足、A12療效評價指標選擇與制定不合理和A13統計設計不合理的系數較大（0.217、0.220、0.329），可將該主成分綜合為試驗方案設計風險;在第3主成分中，A4環境及設施條件未完備、A5信息管理系統不健全、A6標準操作規程不合理和A7質量保證及控制體系不完善的系數較大（0.291、0.250、0.356、0.310），可將該主成分綜合為臨床試驗機構風險;在第4主成分中，A29安全性數據采集風險、A30安全事件記錄與處理風險和A31安全性數據報告風險的系數較大（0.418、0.374、0.284），可將該主成分綜合為安全性報告管理風險;在第5主成分中，A14倫理審查組織架構不合理、A15審查標準不夠科學合理和A16試驗過程跟蹤審查不嚴格的系數較大（0.351、0.296、0.413），可將第5主成分綜合為倫理審查風險;在第6主成分中，A1醫藥行業政策變化、A2藥品注冊法律法規變化和A3知識產權風險的系數較大（0.365、0.387、0.270），可將該主成分綜合為政策法律風險;在第7主成分中，A17受試者招募不達預期、A18受試者發生脫落和A19受試者依從性較差的系數較大（0.290、0.416、0.419），可將該主成分綜合為受試者管理風險。綜上所述，創新藥物臨床試驗風險主要集中在藥品及生物樣本管理、試驗方案設計、臨床試驗機構、安全性報告管理、倫理審查、政策法律和受試者管理等方面，需要重點監測并做好管控方案。

4 討論

創新藥物臨床試驗風險是廣泛存在且不可避免的，通過風險識別、評估，制定實施風險管理方案，建立健全動態風險監控體系，能夠有效預防和管控風險[14]。本研究通過對創新藥物臨床試驗進行風險識別、評估研究，探索并確定了藥品及生物樣本管理、試驗方案設計、臨床試驗機構、安全性報告管理、倫理審查、政策法律和受試者管理等7項主要風險。另外，專家討論時也普遍認為，試驗用藥物風險和數據管理風險也是重要的風險因素，但在評估時未能被提取出。分析其原因，可能是因為參與問卷調查的專家大部分為醫師，對于臨床試驗用藥物本身和數據管理的關注較少，因此該類風險未被識別、評估出來。此外，本研究還存在一定的局限性，在正式調研前，雖進行了測試并對調查問卷進行了修改完善，但樣本量較小，可能會對調研方案可行性及問卷信效度產生影響。

本研究經過分析得出，創新藥物臨床試驗風險主要在藥品及生物樣本管理、試驗方案設計、臨床試驗機構、安全性報告管理、倫理審查、政策法律和受試者管理等方面。其中，生物樣本檢測是創新藥物臨床試驗的主要終點事件之一，臨床試驗相關方可從生物樣本采集管理、生物樣本處理階段管理以及生物樣本儲存與轉運階段管理等方面加強風險管控，保證樣本檢測全過程規范，確保其數據真實、可靠[15]。臨床試驗方案是臨床試驗實施執行的標準，制定操作性強、科學合理的試驗方案對臨床試驗的實施非常關鍵，需要申辦方、研究者和合同研究組織等共同討論制定，建議可從加強臨床前研究及立項調研、重視起始劑量的選擇和提高相關指標標準的合理性等方面制定科學、系統、完善的試驗方案[16]。臨床試驗機構為臨床試驗實施的主要場所，應重點改善硬件設施、完善信息管理系統、制定科學合理的標準操作規程、健全完善質量管理體系和加強研究團隊建設等，保障臨床試驗的順利實施[17-18]。受試者安全性監測是創新藥物研發過程中的重要組成部分，高質量的安全性報告有助于臨床試驗期間藥物警戒管理的實施，今后應繼續完善安全性數據快速報告管理指南及制度、建立完善藥物臨床試驗數據警戒體系和加強藥物警戒人才隊伍建設，以確保受試者的合法權益[19]。臨床試驗的倫理審查是保護受試者權益的重要環節，相關方需建立完善的倫理委員會監管機制、建立區域倫理委員會、提高倫理委員會成員的業務水平和職業道德素養等[20]。政策法律風險可能會導致創新藥物臨床試驗時間延長甚至試驗失敗，其防控重點在于加強對藥物研發注冊法律、法規、規章及相關文件的學習以及與藥品審評中心專家的及時溝通交流，確保信息暢通，確保政策、法律精神全面領會，保證臨床試驗合法合規。保護受試者安全是創新藥物臨床試驗實施的基本原則，應進一步制定合適的招募策略、提高受試者服藥依從性并完善受試者補償機制，最大限度保護受試者的安全和合法權益[21-22]。此外，申辦方、臨床試驗機構等也應高度關注試驗用藥物和數據管理風險，可通過加強對試驗用藥物生產、運輸、儲存、分發等各環節的監管來預防或降低上述風險[23]。

綜上所述，創新藥物臨床試驗風險主要存在于藥品及生物樣本管理、試驗方案設計、臨床試驗機構等多方面，需要申辦方、臨床試驗機構、合同研究組織等多方共同努力，針對風險發生概率及影響程度較高的環節，建立動態化、系統化的監控管控機制以預防或減少風險事件的發生;同時，建議建立風險管控組織協調機制以及風險管控評估等保障機制，提高風險管控的操作性和可行性，確保風險管控措施落實到位。

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（收稿日期：2021-01-30 修回日期：2021-03-18）

（編輯：孫 冰）