白澤計劃抗癌路上的新探索

陳淑蓮

上古時代有神獸白澤，知曉天下所有鬼怪名字、形貌和驅除的法術，是令人逢兇化吉的吉祥之獸，祥瑞之象征。禪宗語錄有言：“家有白澤圖，妖怪自消除。”如果將癌細胞比作妖鬼，那人體的免疫細胞就是“人間白澤”，它知道我們所有身體內的異形細胞、衰老細胞和腫瘤細胞并怎么把它殺死，為此上海細胞治療集團將一個以免疫細胞為核心治療腫瘤以及未來抗衰老延長壽命的計劃稱之為“白澤計劃”，其核心CAR-T技術也被稱為白澤CAR-T。

這是一個雄心勃勃且令人期待的大健康產業計劃，囊括了22位諾貝爾獎獲得者、3位中美院士參與其中，涉及的頂尖專利技術就有207項，在癌癥被認為是本世紀人類面臨最嚴峻公共衛生問題的當下，這項技術若成功上市將有極大可能顛覆我們未來生活，為此本刊專訪了上海細胞治療集團江蘇中心總經理、白澤大健康產業學院CEO何無霜博士，探討了CAR-T技術在中國的應用與前景。

CAR-T細胞治療新方法

針對腫瘤治療，現在最當熱的兩種治療方法，一是CAR-T，另一個是免疫檢查點抗體。CAR-T細胞是技術壁壘非常高的產品項目，需要對患者的T細胞進行基因改造，相當于給T細胞加上GPS導航，讓本來無法識別腫瘤細胞的T細胞可以精準識別并殺滅癌細胞;免疫檢查點抗體的抗癌機理是重新激活被抑制的免疫細胞去殺傷腫瘤，腫瘤具有很強的反擊機制，它會使免疫細胞失去原有功效。

上海細胞治療集團從2000年開始進行免疫細胞治療的研究，主要方向是用免疫細胞治療技術來攻克腫瘤。近12年聚焦CAR-T細胞技術，對患者T細胞進行基因改造制備CAR-T細胞的技術，國際上大部分知名細胞治療機構普遍采用病毒傳染方式，而上海細胞治療集團采用的是非病毒載體PB 轉座子方式。這是國內第一家，國際上第三家采用非病毒載體系統制備CAR-T新藥的機構，優勢是安全性更高、生產工藝標準化易質控、成本更低（是病毒載體成本的大約1/10）、制備效率高、可以裝載長基因片段等。在治療B淋巴瘤領域，上海細胞治療集團申報的以CD19為靶點的CAR-T細胞治療新藥“非病毒載體CD19 CAR-T細胞注射液（BZ019）”于2019年4月11日獲得國家藥監局許可開展臨床試驗，正式獲IND（臨床試驗申請）受理。

相比較當下熱門的針對B淋巴瘤領域研究，上海細胞治療集團更側重實體瘤治療，實體瘤的人群更廣占癌癥90%以上，攻克的難度相比血液瘤要困難很多，為此集團的CAR-T細胞在CAR-T細胞基礎上創新性地改造使其具備自分泌PD-1抗體的能力，分泌的PD-1抗體可以解除腫瘤微環境中免疫抑制狀態從而與CAR-T細胞起到協同殺傷腫瘤的作用，腫瘤被多種免疫細胞裂解而消退。此外，一部分白澤CAR-T細胞成為記憶性細胞，長期存在起抗復發的作用。該項目是科技部高技術研究發展中心公布的國家重點研發計劃“精準醫學研究重點專項項目”2017年度腫瘤免疫治療領域唯一國家重點研發項目。

“我們的CAR-T除了有GPS識別功能，還能裝載PD-1抗體，等于兼具了CAR-T技術和免疫檢查點抑制劑這兩個功效，因此當我們的患者輸入CAR-T細胞到體內時，其不僅可以精準識別癌細胞，還可以將PD-1抗體帶到腫瘤內部，去改變腫瘤內部免疫抑制環境，相當于同時具備殺傷腫瘤細胞以及減少免疫抑制這兩個作用，是1+1大于2，這也是我們非常核心的技術。”何無霜博士介紹道。

讓60%老百姓用的起這項技術

CAR-T治療雖然能讓癌癥“治愈”成為可能，但其動輒數百萬的醫療費用讓大部分患者望而卻步。在CAR-T治療中，如何尋找癌細胞的特異性坐標以及如何添加導航是關鍵，但添加導航系統成本非常高昂。比如2017年諾華公司針對復發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病患者的CAR-T新藥雖然有著非常好的療效，但200～300萬一個療程的價格對于大部分患者而言，都是一個沉重的負擔，因此如何在堅定國際標準化的同時控制成本，是白澤計劃的核心之一。

“我們希望通過非病毒載體CAR-T技術，將治理成本降低，我們的目標是將價格控制在10萬以內，10年內讓60%晚期腫瘤消褪，讓60%中國老百姓用得起這項治療。”對于白澤計劃的目標，何無霜博士充滿信心。目前上海細胞治療集團已經啟動了多中心的CAR-T細胞治療多種實體瘤的臨床試驗，部分公開的數據顯示，在上海市第十人民醫院腫瘤科臨床試驗中心，針對的患者為多線標準治療失敗的間皮素（MSLN）陽性的復發/難治性實體瘤患者，10例患者中，整體控制率為60%，緩解率為20%，其中6例卵巢癌患者有2例部分緩解，即腫瘤的最大徑極其最大垂直徑乘積縮小50%以上維持至少4周。不過，目前上海細胞治療集團使用CAR-T技術治療實體腫瘤由于時間跨度還偏短，很多數據還無法精準反映其療效，但顯而易見的是，大部分患者的腫瘤得到了良好的控制，而且由于CAR-T治療副作用小，大部分患者相比治療前精神狀態都會好轉。

和世界其它國家相比，中國針對新藥申報會更嚴格，周期也會更長，更嚴謹，上海細胞治療集團目前國內的研究都處于臨床試驗階段，預估CAR-T細胞治療新藥會在3年內在國內上市，讓更多的患者受益。

細胞治療技術產業化加速

上海細胞治療集團下一步的科研計劃主要是納米抗體技術開發，集團在浙江嵊州有4000畝的納米抗體研發基地，聘請了單抗領域世界前沿型科學家朱偉民教授為首席科學家主持相關研發工作，朱偉民教授是兔單抗的發明人，開發過10000+一級抗體。

納米抗體只有普通抗體的1/10，分子量小可穿透血腦屏障、理化性質穩定性、療效更好、后期生產成本會降低等顯著優勢。上海細胞治療集團期待在納米抗體這個板塊有所突破，一方面可以制備成治療腫瘤的納米級免疫檢查點抗體藥物或靶向藥，目前集團已經完成羊駝免疫、納米抗體藥物篩選、抗體生產，準備上Ⅰ期臨床試驗;另一方面還可以將編碼納米抗體中抗原互補決定區的基因轉入T細胞制備CAR-T細胞，從而極大提高CAR-T細胞治療療效。“如果取得重大進展，那離攻克癌癥實現白澤計劃具有非常現實的意義，并實現該領域對美國的彎道超車，在這塊我們擁有完全的自主知識產權。”何無霜博士對此充滿信心。

從抗體研發（乘黃納米抗體）、基因檢測（白澤醫學檢驗所）、CAR-T制備和研發（白澤細胞治療研究院），以及臨床腫瘤治療醫院——上海大學附屬孟超腫瘤醫院，“白澤計劃”迄今為止已經陸續打造完成了細胞藥物制備到臨床的完整產業鏈，上海細胞治療集團可以說是目前亞洲唯一一家，也可能是國際上唯一一家擁有細胞治療完整產業鏈的機構。“我們希望可以成為未來生物界的華為，我們在很多技術上已經領先于歐洲和日本，但我們希望一方面我們的技術能達到國際領先標準，另一方面，我們要讓廣大的老百姓能用得起，為中國大健康產業的發展貢獻屬于我們自己的力量。”