不同時(shí)間窗阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察

劉漢臣 張琦 王杰斌

作者單位：1.開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)，河北，唐山063103

2.開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河北，唐山063103

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）為局部腦組織血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺失，該病的病殘率和致死率較高，患者治療后常出現(xiàn)以偏癱為主的后遺癥，對(duì)患者生活質(zhì)量有很大影響［1?2］。該病的病理機(jī)制主要是血栓阻塞導(dǎo)致腦血管閉塞，從而出現(xiàn)缺血缺氧，溶栓治療可改善腦部血液循環(huán)［3］。阿替普酶又稱為重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue?plasminogen activator，rt?PA），是臨床常用于治療急性腦梗死的溶栓藥物，能有效降低患者病殘率［4］。臨床發(fā)現(xiàn)不同治療時(shí)間窗的患者預(yù)后有差異，有研究顯示越早使用rt?PA 進(jìn)行溶栓治療，患者治療效果越好［5］。本研究分析不同時(shí)間窗應(yīng)用rt?PA 靜脈溶栓對(duì)ACI 的療效，并從血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C?reactive protein，hs?CRP）、脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、應(yīng)激因子、神經(jīng)分子生物學(xué)指標(biāo)水平的角度深入探討rt?PA 對(duì)炎癥和應(yīng)激的影響，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年11月本院收治的ACI 患者100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②發(fā)病到溶栓治療時(shí)間不超過4.5 h；③年齡<80 歲；④患者和家屬知曉治療方案，自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重糖尿病者；②對(duì)本研究藥物過敏者；③腦出血患者；④凝血功能障礙；⑤口服抗凝藥物或接受過肝素治療；⑥溶栓禁忌癥；⑦既往心肌梗死、肺栓塞、腦梗死溶栓治療史；⑧近兩個(gè)月有重大外科手術(shù)史。根據(jù)患者接受rt?PA 靜脈溶栓時(shí)間分為兩組，觀察組為50 例發(fā)病距離溶栓時(shí)間<3 h 的患者，對(duì)照組為50 例發(fā)病距離溶栓時(shí)間在3～4.5 h 的患者，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［（n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（n（%），（±s）］

組別觀察組對(duì)照組χ2/t 值P 值n 50 50男/女31/19 29/21 0.167 0.683年齡（歲）61.48±5.41 62.53±5.37 0.974 0.332糖尿病9（18.00）13（26.00）0.932 0.334高血壓14（28.00）15（30.00）0.049 0.826高脂血癥8（16.00）10（20.00）0.271 0.603吸煙史23（46.00）19（38.00）0.657 0.418飲酒史27（54.00）22（44.00）1.000 0.317發(fā)病到入院時(shí)間（h）2.01±0.23 2.09±0.26 1.630 0.106

1.2 方法

患者入院后均給予對(duì)癥治療，吸氧，使用腦神經(jīng)保護(hù)劑腦苷肌肽注射液，配合抗血小板聚集、降脂穩(wěn)斑類藥物。觀察組患者在發(fā)病距離溶栓時(shí)間3 h 內(nèi)接受溶栓治療，對(duì)照組患者在發(fā)病距離溶栓時(shí)間3～4.5 h 內(nèi)接受溶栓治療。將rt?PA（德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH 公司，注冊(cè)證號(hào)S20160055，50 mg/支）干粉用注射水溶解，將其配置成濃度為1 mg/mL 的注射液，劑量為0.75～0.85 mg/kg，先將總量的10%在1～2 min 內(nèi)靜脈推注，剩下的90%在60 min 內(nèi)靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效

顯效：腦電圖顯示輕度異常，生命體征平穩(wěn)，神志清晰，語(yǔ)言功能恢復(fù)，四肢無(wú)力好轉(zhuǎn)，意識(shí)較前清楚，日常生活基本無(wú)需他人幫助，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表［7］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分降低幅度≥70%；有效：腦電圖顯示中度異常，日常生活還需其他人協(xié)助，NIHSS 評(píng)分降低幅度30～69%；無(wú)效：沒有達(dá)到顯效、有效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 相關(guān)指標(biāo)

治療前、治療7 d 后，采集患者外周靜脈血5 mL，分離血清，檢測(cè)hs?CRP、APN 水平。hs?CRP采用散射比濁法，APN 采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購(gòu)自廣元山東生物科技有限公司。

檢測(cè)丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH?px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。MDA、GSH?px 采用酶聯(lián)免疫吸附法，SOD 采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購(gòu)自羅美（武漢）生物科技有限公司。

檢測(cè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平。NGF、MBP 采用雙抗體夾心法，試劑盒購(gòu)自艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司。

1.3.2 神經(jīng)認(rèn)知功能

采用NIHSS 評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況［8］，滿分42 分，分為4 個(gè)等級(jí)：重度、中重度、中度，輕度。腦卒中患者臨床神經(jīng)功能受損度評(píng)分（Modified Edinburgh Scandinavian stroke scale，MESSS）［8］，滿分45 分，分為3 個(gè)等級(jí)：輕度（1～15 分）、中度、重度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（）表示，行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

對(duì)照組治療總有效率較觀察組低，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者療效比較［n（%）］Table2 Comparisonofcurativeeffectbetween 2groups［n（%）］

2.2 治療前后兩組血清hs?CRP、APN 水平比較

治療前兩組的血清hs?CRP、APN 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療7 d 后觀察組的血清hs?CRP 明顯低于對(duì)照組，血清APN 水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組血清hs?CRP、APN 水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum hs CRP and APN levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 治療前后兩組血清hs?CRP、APN 水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum hs CRP and APN levels between the two groups before and after treatment（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 50 50 hs?CRP（mg/L）治療前44.78±10.29 44.91±11.34 0.060 0.952治療7 d 后18.29±5.72 29.12±6.31 8.992<0.001 APN（ng/mL）治療前4.07±0.67 4.21±0.72 1.007 0.317治療7 d 后9.93±1.95 7.68±1.76 6.057<0.001

2.3 治療前后兩組應(yīng)激因子水平比較

治療前兩組的應(yīng)激因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d 后觀察組的血清MDA水平低于對(duì)照組，血清SOD、GSH?px 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組應(yīng)激因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of stress factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

表4 治療前后兩組應(yīng)激因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of stress factor levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較a P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 50 50 GSH?px（mmol/L）治療前26.81±7.23 27.13±6.89 0.227 0.821治療7 d 后46.39±14.29a 34.87±13.34a 5.210<0.001 MDA（mmol/L）治療前9.32±1.46 9.37±1.53 0.167 0.868治療7 d 后5.56±0.47a 7.23±0.54a 16.495<0.001 SOD（U/mL）治療前4.05±0.89 4.14±0.91 0.500 0.618治療7 d 后6.63±1.32a 5.27±1.29a 4.167 0.001

2.4 治療前后兩組血清NGF、MBP 水平比較

治療前兩組的血清NGF、MBP 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療7 d 后觀察組的血清NGF、MBP 水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組血清NGF、MBP 水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment（±s）

表5 治療前后兩組血清NGF、MBP 水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 50 50 NGF（ng/mL）治療前15.36±3.15 14.62±3.34 1.140 0.257治療7 d 后40.19±8.35 30.57±8.10 5.847<0.001 MBP（ng/mL）治療前32.28±10.02 35.56±9.85 1.651 0.102治療7 d 后59.66±13.08 47.12±10.33 5.320<0.001

2.5 治療前后兩組神經(jīng)認(rèn)知功能比較

治療前兩組MESSS、NIHSS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d 后觀察組MESSS、NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 治療前后兩組神經(jīng)認(rèn)知功能比較（±s）Table 6 Comparison of neurocognitive function between the 2 before and after treatment（±s）

表6 治療前后兩組神經(jīng)認(rèn)知功能比較（±s）Table 6 Comparison of neurocognitive function between the 2 before and after treatment（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 50 50 MESSS（分）治療前11.78±2.42 12.03±2.19 0.542 0.589治療7 d 后5.29±0.98 7.17±1.14 8.843<0.001 NIHSS（分）治療前10.13±2.13 9.95±1.98 0.438 0.663治療7 d 后4.86±1.43 6.24±1.87 4.145 0.001

3 討論

ACI 是血流循環(huán)障礙導(dǎo)致缺血缺氧而發(fā)生的腦組織壞死，血栓堵塞腦動(dòng)脈是主要原因，因此溶栓為重要的治療方法。rt?PA 是利用基因重組技術(shù)制造的第二代特異性溶栓劑，可以選擇性與血栓表面的纖維蛋白原結(jié)合，促進(jìn)纖維蛋白溶解，起效快，且對(duì)正常凝血功能無(wú)明顯影響，安全高效［9?10］。本研究結(jié)果原因可能是因?yàn)槟X組織對(duì)缺血缺氧損害十分的敏感，ACI 病灶由中心壞死區(qū)域和周圍缺血半暗帶、外側(cè)低灌注區(qū)域組成，長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧狀態(tài)會(huì)給腦組織和神經(jīng)細(xì)胞帶來(lái)不可逆的損傷［11］。因此溶栓治療的時(shí)間窗越短，可越早改善血栓阻塞造成的缺血缺氧狀態(tài)，改善血流微循環(huán)，增加腦部氧代謝，減少缺血半暗帶腦組織壞死的面積，提高治療效果。

本研究結(jié)果說(shuō)明縮短rt?PA 治療時(shí)間窗可減輕患者的炎性損傷。炎癥反應(yīng)是腦梗死的重要病理改變，炎癥因子水平異常與血栓的形成有關(guān)，而且會(huì)加重神經(jīng)功能損傷［12?13］。hs?CRP 是臨床檢測(cè)常用到的炎癥指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)短時(shí)間內(nèi)會(huì)急劇升高，隨著病情好轉(zhuǎn)，而逐漸降低。APN 具有抗炎作用，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化，當(dāng)血管病變時(shí)APN可在受損血管壁上沉積，對(duì)血管內(nèi)皮起保護(hù)作用。

MDA、SOD 是臨床檢測(cè)機(jī)體組織氧代謝功能的重要指標(biāo)。GSH?px 可以清除由活性氧誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化物，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性。腦梗死病人腦部微循環(huán)障礙，氧化與抗氧化平衡被打破，出現(xiàn)過多的自由基，誘發(fā)腦部細(xì)胞損傷［14］。研究結(jié)果表明盡早采用rt?PA 溶栓治療，可減輕病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)。NGF 是促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、修復(fù)的重要因子，NGF 水平上升能夠抑制毒性氨基酸、氧自由基釋放，減少細(xì)胞凋亡，從而阻止腦缺血再灌注損傷，減輕繼發(fā)的病理?yè)p害，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)和營(yíng)養(yǎng)代謝［15］。MBP 是神經(jīng)少突細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞分泌的髓鞘蛋白質(zhì)，主要功能是保護(hù)髓鞘、維持髓鞘功能穩(wěn)定、促進(jìn)神經(jīng)髓鞘組織再生［16］。本研究發(fā)現(xiàn)治療7 d 后觀察組的NIHSS 和MESSS 評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明縮短rt?PA治療時(shí)間窗可促進(jìn)神經(jīng)認(rèn)知功能恢復(fù)。ACI 起病急、病情進(jìn)展快，對(duì)梗死病灶周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元造成不可逆損傷，故應(yīng)盡早爭(zhēng)取溶栓時(shí)間，阻止病情惡化，減少對(duì)腦功能組織、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，有助于認(rèn)知功能的恢復(fù)。

綜上所述，發(fā)病3 h 內(nèi)接受治療療效更佳，越早接受rt?PA 治療越早將血栓溶解，可促進(jìn)腦部血液流通，改善血液微循環(huán)，降低炎癥反應(yīng)，減輕腦組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。