血清VEGF、hs?CRP、MMP在急性腦梗死中的診斷價值及臨床意義

馬明娟 王素娟 劉曉梅

作者單位：1.河南省洛陽市第一人民醫院神經內一科，河南，洛陽471002

2.河南省洛陽市第一人民醫院神經內科，河南，洛陽471002

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）為臨床最常見腦卒中類型，具有起病急、進展快的特點，且致殘率較高，早期診斷、治療是改善患者預后的關鍵環節［1?2］。新近研究指出，血管內皮生長因子（Vascu?lar epithelial growth factor，VEGF）與ACI發生后新血管生成過程密切相關，可發揮保護神經細胞、血管擴張、增加血管通透性等多種生物學活性［3］。臨床普遍認為，ACI 的主要病因為動脈粥樣硬化，而炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生發展，炎癥因子如超敏C 反應蛋白（high?sensitivity C?reactive protein，hs?CRP）等水平升高可加重神經損傷［4］。此外，炎癥反應可誘導基質金屬蛋白酶?9（Matrix metalloproteinase?9，MMP?9）的表達增加，從而促進腦血管關鍵蛋白成分的降解，加重腦組織損傷［5?6］。但上述指標聯合診斷ACI 的作用尚無研究報道，基于此，本研究嘗試探究血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 診斷ACI 的臨床價值，并分析其水平變化的臨床意義。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月本院95 例ACI 患者作為研究組，其中男55 例，女40 例，平均年齡（56.67±5.54）歲；體質量指數（Body mass index，BMI）平均（23.87±2.19）kg/m2。納入標準：另選同期95 例健康體檢者作為對照組，其中男60 例，女35 例，平均年齡（54.83±7.41）歲；BMI 平均（23.40±2.14）kg/m2。對比兩組性別、年齡、BMI，差異無統計學意義（P>0.05）。

納入標準：①全身體檢結果正常；②無溝通交流障礙；③無腦血管疾病史；④知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①惡性腫瘤患者；②急慢性感染性疾病患者；③自身免疫系統疾病患者；④血液系統疾病患者；⑤嚴重肝腎功能障礙、心血管疾病患者；⑥藥物依賴性患者。本實驗經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

實驗室指標檢測：采集研究組入院時（治療前）和治療后、對照組體檢時外周靜脈血5 mL，以3 500 r/min 轉速、8 cm 半徑離心處理5 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清VEGF、hs?CRP、MMP?9水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。

病情評估方法：包括神經損傷程度、梗死病灶直徑，神經損傷程度根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估［7］：分為輕度、中度、重度。參照Adama分型標準將ACI 患者分為大梗死（梗死直徑>3.00 cm，累及2 個腦解剖部位）、小梗死（梗死直徑1.50～3.00 cm）、腔隙性梗死（梗死直徑<1.50 cm）［8］。

研究組患者入院后均給予抗血小板聚集、吸氧、改善腦循環、神經營養劑、靜脈溶栓、維持水電解質平衡等對癥治療，治療后1 個月統計預后情況，采用格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）［9］評估預后，總分1～5 分，≥4 分為預后良好，≤3 分為預后不良。

1.3 觀察指標

①兩組血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平。②研究組不同神經損傷程度、梗死病灶直徑治療前血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平，并分析治療前血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 與ACI 患者NIHSS評分、梗死病灶直徑的相關性。③分析治療前血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 診斷ACI 的價值。④研究組不同預后患者臨床資料，分析ACI 預后的影響因素，臨床資料包括性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、神經損傷程度、梗死病灶直徑、治療前、治療后血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平。

1.4 統計學方法

數據處理采用SPSS 22.0 軟件，計數資料n（%）描述，采用χ2檢驗。計量資料以（）描述，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Pearson 相關系數模型，通過Logistic 進行多因素回歸分析，診斷效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積（AUC）、不同診斷方案間曲線下面積比較采用DeLong 檢驗，聯合診斷實施Logistic二元回歸擬合，返回診斷概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平比較

與對照組比較，研究組血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平均明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，hs?CRP and MMP?9 levels between 2 groups（±s）

表1 兩組血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，hs?CRP and MMP?9 levels between 2 groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 95 95 VEGF（pg/mL）195.84±89.37 90.63±35.41 10.668<0.001 hs?CRP（mg/L）9.28±2.59 5.06±1.78 13.088<0.001 MMP?9（pg/mL）996.35±248.75 615.86±189.17 11.867<0.001

2.2 研究組不同神經損傷程度、梗死病灶直徑血清各指標水平比較

研究組不同神經損傷程度、梗死病灶直徑血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平比較：輕度<中度<重度，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 研究組不同神經損傷程度、梗死病灶直徑血清各指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of various indicators of different nerve injury degrees and infarct lesion diameters in the study group（±s）

表2 研究組不同神經損傷程度、梗死病灶直徑血清各指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of various indicators of different nerve injury degrees and infarct lesion diameters in the study group（±s）

病情n神經損傷程度44 30 21梗死病灶直徑組別輕度中度重度F 值P 值腔隙性梗死小梗死大梗死F 值P 值26 46 23 VEGF（pg/mL）152.37±78.59 192.46±85.05 242.69±92.61 8.420<0.001 150.68±75.91 196.53±83.26 240.31±90.12 7.131 0.001 hs?CRP（mg/L）7.81±1.75 9.22±2.21 10.81±2.40 15.620<0.001 7.84±1.71 9.25±2.01 10.75±2.36 12.601<0.001 MMP?9（pg/mL）874.92±215.68 990.54±228.30 1123.59±248.71 8.762<0.001 879.60±217.45 992.31±231.08 1117.14±246.26 6.440 0.002

2.3 血清各指標與ACI 患者NIHSS 評分、梗死病灶直徑的相關性

Pearson 相關性分析顯示，血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平與ACI 患者NIHSS 評分、梗死病灶直徑呈正相關（P<0.05）。見表3。

表3 血清各指標與ACI 患者NIHSS 評分、梗死病灶直徑的相關性分析Table 3 Correlation analysis of serum indexes with NIHSS score and diameter of infarct lesion in ACI patients

2.4 血清各指標診斷ACI 的價值

繪制血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 診斷ACI 的ROC 曲線，結果顯示，各指標診斷的AUC 均在0.8以上，尤其是各指標聯合診斷的AUC 最大，為0.929。見表4、圖1。

表4 血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 診斷ACI 的價值分析Table 4 Analysis of the value of serum VEGF，hs?CRP and MMP?9 in the diagnosis of ACI

圖1 血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 診斷ACI 的ROC Figure 1 ROC of ACI diagnosed by serum VEGF，hs?CRP，MMP?9

2.5 研究組不同預后患者臨床資料

研究組患者治療后1個月預后良好75例，預后不良20例。預后良好患者的年齡、神經損傷程度、梗死病灶直徑、治療前和治療后血清VEGF、hs?CRP、MMP?9水平均低于預后不良患者（P<0.05）。見表5。

表5 研究組不同預后患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of clinical data of patients with different prognosis in the study group［n（%），（±s）］

表5 研究組不同預后患者臨床資料比較［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of clinical data of patients with different prognosis in the study group［n（%），（±s）］

指標性別（男/女）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙（是/否）飲酒（是/否）治療前VEGF（pg/mL）hs?CRP（mg/L）MMP?9（pg/mL）治療后VEGF（pg/mL）hs?CRP（mg/L）MMP?9（pg/mL）神經損傷程度輕度中度重度梗死病灶直徑腔隙性梗死小梗死大梗死預后良好（n=75）42/33 53.71±4.69 23.41±2.15 26/49 21/54預后不良（n=20）13/7 59.62±5.84 24.33±2.37 9/11 8/12 χ2/t 值0.525 4.747 1.664 0.725 1.072 P 值0.469<0.001 0.099 0.395 0.301 167.53±85.76 8.46±2.04 891.38±220.76 224.15±98.92 10.10±2.61 1101.32±266.05 2.539 3.005 3.616 0.013 0.003 0.001 124.54±21.83 6.59±1.17 683.51±122.69 159.84±36.79 8.26±1.42 816.74±185.39 5.478 5.416 3.841<0.001<0.001<0.001 44（58.67）20（26.67）10（50.00）0（0.00）11（14.67）10（50.00）4.451<0.001 26（34.67）37（49.33）12（16.00）0（0.00）9（45.00）11（55.00）3.758<0.001

2.6 ACI 預后的影響因素

回歸分析結果顯示，治療后血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 均為ACI 預后的影響因素（P<0.05）。見表6。

表6 ACI 預后的影響因素分析Table 6 Analysis of factors affecting the prognosis of ACI

3 討論

ACI 患病率占全部腦卒中的69.6%～70.8%，主要患病群體為中老年人，近年來隨著我國人口老齡化加劇，ACI 的防治越來越受臨床重視［10］。ACI 的發病機制較為復雜，涉及動脈粥樣硬化、炎癥反應等多方面，多種細胞因子參與疾病的發生發展。報道顯示，在腦組織中，VEGF 是血管生成、神經保護和神經發生的重要調節因子，在腦組織發生損傷時，VEGF 可介導腦屏障破壞、血管滲漏及神經炎癥等，與疾病進展密切相關［11］。本研究發現，ACI患者血清VEGF 水平明顯高于健康人群，與國內相關研究［12］結果一致，進一步證實VEGF 與ACI 的發生有關。筆者認為，VEGF 是血管新生的關鍵因子，可在低氧、炎癥等因素刺激下生成、釋放，ACI 發生后腦組織處于缺血缺氧狀態，機體為保護腦組織大量釋放VEGF，其水平升高能促進缺血腦組織的血管生成，提高損傷腦組織的血流灌注水平，增加腦組織血氧含量，進而促進損傷神經元細胞的修復和再生，且隨著患者病情加重，對VEGF 生成的刺激作用增強，導致VEGF 水平升高，因此本研究中血清VEGF 與ACI神經損傷程度、梗死病灶直徑呈正相關關系。

hs?CRP 為臨床常用炎癥反應標志物，是機體炎癥刺激時肝臟產生的一種急性時相反應蛋白［13］。本研究發現，ACI 患者血清hs?CRP 處于明顯高表達狀態，提示hs?CRP 參與ACI 的發病機制。hs?CRP 與ACI 的關聯性主要體現于炎癥反應發生時期，hs?CRP 可通過經典途徑激活補體系統，引起血管內膜損傷，促進動脈粥樣硬化形成，形成腦梗死的危險因素。秦爽等［14］報道指出，在缺血事件的發生、發展中，hs?CRP 可作為獨立評價指標。本研究結果中，血清hs?CRP 水平隨著ACI 神經損傷程度、梗死病灶直徑增加逐漸升高，與ACI患者NIHSS 評分、梗死病灶直徑存在密切相關性，進一步證實其參與ACI 的發生發展。此外，炎癥反應可誘導MMP?9 產生，本研究中ACI 患者血清MMP?9 水平明顯升高，且與患者神經損傷程度、梗死病灶直徑呈正相關。腦缺血后，MMP?9 在病灶周圍的血管內皮細胞中表達亦顯著增加，主要由腦細胞合成，也可由炎癥反應中來自血液的白細胞合成，其水平升高可促進白細胞向病灶區聚集，可能與神經炎癥之間形成相互促進作用，加重神經損傷［15］。

本研究發現，血清VEGF、hs?CRP、MMP?9在ACI診斷方面均具有一定價值，且各指標聯合診斷的AUC達0.929，可為ACI的早期診斷提供更準確數據參考。VEGF、hs?CRP、MMP?9 在ACI 發生中的作用機制不同，VEGF可反映腦屏障破壞、血管滲漏及神經炎癥等情況，hs?CRP主要反映炎癥損傷程度，而MMP?9可反映腦血管內皮細胞通透性及炎癥細胞聚集情況，3種指標聯合可更全面反映病變情況，從而為ACI的診斷提供更全面信息。本研究結果提示治療后檢測血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平有助于判斷ACI 疾病轉歸方向，在預測ACI預后方面具有一定潛力。

綜上可知，ACI 患者血清VEGF、hs?CRP、MMP?9 水平明顯升高，各指標聯合在ACI 診斷方面具有較高應用價值，且與患者預后有關，可能是預測ACI 預后的潛在指標，但具體預測價值尚未明確，這也是本研究的不足之處，后續工作中將進一步深入探討。