我不是藥神，但它是神藥

嚴(yán)拂意

白血病患者的血液中有許多免疫細(xì)胞

2018年上映的國產(chǎn)電影《我不是藥神》好評如潮，與其他廣受歡迎的漫威、科幻電影不同，它是一部源于生活的敘事片，這樣的電影為什么能如此叫好又叫座？

電影向大眾展示了這樣一群人——白血病患者的親身經(jīng)歷，他們?yōu)榱松妫瑸榱双@得更廉價的救命神藥——格列寧，做出了許多飽含血與淚的爭取，因為真實，所以更動人。所幸，格列寧沒有辜負(fù)他們。

費城染色體的發(fā)現(xiàn)

白血病，是一種無實體腫瘤的癌癥，由于骨髓缺陷，導(dǎo)致血液中產(chǎn)生了大量的免疫類細(xì)胞粒細(xì)胞，擠壓了其他血細(xì)胞的空間，最終因貧血、血流不止等各種血液病致死。因為沒有病灶，無法進行腫瘤切除，白血病此前唯一的根治方法是骨髓移植，但找到配型合適的骨髓太難了，移植手術(shù)完全成功也不容易，因此白血病長期以來令人聞之色變。直到2001年，救命神藥——格列衛(wèi)（電影中的神藥格列寧的原型）上市，才最終改變了白血病人的命運，這個藥物凝聚了40年來數(shù)代科學(xué)家的智慧和汗水。

20世紀(jì)50年代，科學(xué)家們才剛剛開始對癌癥的研究，此時他們對癌癥的病因都還不清楚，以為跟其他疾病相似，癌癥也是由病毒和環(huán)境因素引起的。但科學(xué)家們遲遲沒有在癌癥病人體內(nèi)找到某種共有的病毒。

1960年，美國賓夕法尼亞大學(xué)病理系教授彼得·諾維爾拿著多位白血病病人的血液樣本，他突發(fā)奇想，既然病毒找不到，我就用當(dāng)前最新的技術(shù)——染色體染色技術(shù)看看病人的染色體吧，說不定染色體有什么變化。

染色體是人體必需的遺傳物質(zhì)，每個細(xì)胞中都有它。因為它的主體部分是堿性的，會被一種叫做吉姆薩的染色液染成深紫色，因此得名為染色體。諾維爾染了所有病人的血液樣本后，竟然真的發(fā)現(xiàn)了他們?nèi)旧w的共同變化：所有病人都比正常人多了一條小染色體，諾維爾把它按發(fā)現(xiàn)地命名為“費城染色體”。

在后續(xù)實驗中，其他白血病病人的染色體也發(fā)現(xiàn)了這個現(xiàn)象，于是諾維爾基本確定，費城染色體是白血病的病因。至此，癌癥的遺傳論打敗了癌癥病毒論，成為了科學(xué)家的共識。

白血病的直接病因

雖然找到了費城染色體，但諾維爾并沒能找出白血病的直接病因，染色體在細(xì)胞內(nèi)是“無組織無紀(jì)律”的一團散沙，科學(xué)家們并不知道費城染色體是從哪冒出來的，也就不知道它為什么會導(dǎo)致白血病。

13年后，美國芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利教授才找出了費城染色體的“父母”。此時，科學(xué)家們已經(jīng)能根據(jù)形態(tài)和長度等特征正確地配對人們體內(nèi)所有的染色體，叫出它們每一對的編號。羅利將白血病人的染色體“排好隊”，再次觀察了它們的形態(tài)，這時才發(fā)現(xiàn)，原來費城染色體并不是一條多余的染色體，而是第22號染色體中的一條，與它的“搭檔”相比，它明顯短了一截，因此此前諾維爾才沒能把它們配對在一起。

羅利使用了多種染色體的染色技術(shù)讓染色體的不同位置著色，包括1968年才出現(xiàn)的能讓染色體中部染上熒光色的喹吖因熒光染色技術(shù)，試圖找到費城染色體“走失”的那截染色體去了哪里。功夫不負(fù)有心人，她最終在9號染色體上找到了走失的22號染色體，9號染色體多出來的長度剛好等于22號染色體缺失的長度，而費城染色體上也有部分9號染色體的片段，只是沒有失去的那么多。這是科學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)的染色體易位現(xiàn)象，即不同對的染色體交換片段，羅利猜想，正是這種交換導(dǎo)致了白血病的發(fā)生。

白血病患者的染色體易位

但染色體易位到底改變了什么？進步緩慢的科學(xué)又讓我們等了近10年才知道答案。1982年，新西蘭科學(xué)家安妮斯首次發(fā)現(xiàn)，9號染色體和22號染色體間的片段交換使得22號染色體獲得了一個原本在9號染色體上的基因——ABL基因，它與22號染色體上的BCR基因連接在一起出現(xiàn)了一個新基因BCR-ABL。在人類體內(nèi)，這個基因會編碼一個永遠(yuǎn)活躍的酶——酪氨酸激酶，使得粒細(xì)胞會不間斷地分裂生長，最終導(dǎo)致白血病。

從1960年到1982年，總共花了22年，人類終于弄明白了白血病的真正病因。

救命神藥格列衛(wèi)

找到了病因，治療思路也很明確了，有沒有什么藥物能破壞酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)，讓它停止發(fā)出細(xì)胞增殖的信號呢？

1984年，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的腫瘤醫(yī)生布萊恩·德魯克開始與制藥公司研究員尼古拉斯·萊頓合作，想找出一種只對酪氨酸激酶起效的化學(xué)物質(zhì)。萊頓篩選了一批對酪氨酸激酶有抑制作用的化合物，將它們寄給德魯克進行測試。這之中，德魯克找到了一種名為2-苯胺基嘧啶的化學(xué)物質(zhì)，它能抑制表達酪氨酸激酶的細(xì)胞的生長。

在這個化合物的基礎(chǔ)上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不斷優(yōu)化這一分子的特性：改變化學(xué)結(jié)構(gòu)增加其細(xì)胞活性;改變組成分子增強對酪氨酸激酶的抑制能力;提高化學(xué)分子的溶解度，使得口服用藥成為可能等。

經(jīng)過14年的改進和開發(fā)，成藥終于在1998年進入了人體臨床試驗階段，在試藥的54名患者中，有53名出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，有效率幾乎達到100%。服藥一年半后，白血病患者的生存率達到了89.2%，而且該藥物對其他細(xì)胞幾乎沒有傷害。

2001年，救命神藥格列衛(wèi)上市了，從此，白血病不再是絕癥了，只要堅持服藥，白血病病人就可以長期生存。不僅如此，格列衛(wèi)還教會了科學(xué)家，了解疾病的生物學(xué)，即知道是什么讓細(xì)胞“出錯”，才能學(xué)會更高效地治療疾病。格列衛(wèi)之后，許多對癌癥有奇效的藥物不斷地研發(fā)出來，拯救了許許多多人的生命。

從費城染色體的發(fā)現(xiàn)到格列衛(wèi)的上市，歷時41年，這告訴我們，科學(xué)發(fā)現(xiàn)從來就不是一蹴而就的，其中凝聚著多少智慧和運氣根本算不清，而科學(xué)家能做的唯有堅持不懈。想獲得成功，我們也同樣如此。