胡國信：瘦型脂肪肝的規范診治

本刊記者：陳詞

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胡國信：醫學博士、博士后合作指導老師、碩士研究生導師、北京大學深圳醫院感染科主任，北京大學香港科技大學深圳醫學中心學術委員會委員、廣東省醫師協會疑難肝病學組組長、廣東省肝臟病學會脂肪肝專業委員會常務委員、廣東省肝臟病學會循證醫學專業委員會常務委員，深圳市肝占位暨疑難肝病專科聯盟執行理事長、深圳市醫師協會肝臟病科醫師分會副會長、廣東省醫師協會肝病專科醫師分會免疫與脂肪肝專業組組員，獲江西省科技進步三等獎1項、北京大學醫學部優秀教學獎、中國肝炎防治基金會優秀課題1項，主持各級科研項目20余項，其中國家自然科學基金2項、中國肝炎防治基金項目1項，發表論文50余篇其中SCI10余篇。

記者問：什么叫瘦型脂肪肝？

胡國信教授：多年來，脂肪肝被認為是肥胖患者的獨有特征。最近的研究強調了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在非肥胖受試者中的存在，無論是否有內臟脂肪增加，甚至是在沒有腰圍增加的瘦受試者中也是如此。據統計，全球約40%的NAFLD人口被歸類為非肥胖者，幾乎五分之一的人是瘦的。非肥胖型脂肪肝和瘦型脂肪肝都存在慢性肝內和肝外合并癥。這些發現表明，肥胖不應成為NAFLD篩查的唯一標準。由于東西方人種差異，用BMI診斷肥胖的閾值不同。在我國，根據《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識（2016年版）》，體重指數（BMI）≥25kg/m2為肥胖，24kg/m2≤BMI ＜28kg/m2為超重，18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2為正常體重。根據BMI，目前MAFLD分為肥胖型脂肪肝、非肥胖型脂肪肝（包括超重型脂肪肝和瘦型脂肪肝）。在東方國家，瘦型和非肥胖型脂肪肝分別指BMI小于23kg/m2及小于25kg/m2，腰圍和脂肪組織增加或沒有增加。然而，在西方國家，瘦型和非肥胖型脂肪肝分別指BMI小于25kg/m2及小于30kg/m2，腰圍和脂肪組織增加或沒有增加。

記者問：瘦型脂肪肝的發病率是怎么樣的？

胡國信教授：由于不同的診斷標準，不同的研究中瘦/非肥胖型NAFLD的患病率有很大的不同。2020年一項報道，全球瘦型NAFLD和非肥胖型NAFLD在一般人群中的患病率分別為5.1%和12.1%。在NAFLD患者中，瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病分別占比19.2%和40.8%。從地域分布來看，歐洲非肥胖型NAFLD患病率最高（51.3%），而東非國家非肥胖型NAFLD患病率最低（37.8%）。隨著經濟的快速發展，人們久坐不動的生活方式，未來瘦型脂肪肝發病率可能會越來越高。

記者問：瘦型脂肪肝的可能病因有哪些？

胡國信教授：目前瘦型脂肪肝的病因及發病機制暫不明確，基因、代謝失調、生活方式、骨骼肌萎縮、腸道菌群改變在瘦型NAFLD中起重要作用。

據部分研究，將瘦型NAFLD和非瘦型NAFLD患者進行比較，PNPLA3(G)等位基因在瘦型脂肪肝個體中的患病率較高。TM6SF2(T)2和IFNL3/IFNL4(C)等 位基因在瘦型脂肪肝患者中的患病率也有所增加。

與肥胖背景下的NAFLD相似，胰島素抵抗似乎是瘦型NAFLD發病機制中的一個關鍵因素。研究表明，與非NAFLD受試者相比，患有NAFLD的非肥胖受試者更有可能出現胰島素抵抗。在非肥胖、非糖尿病個體中，瘦型NAFLD與胰島素抵抗相關，與代謝綜合征的其他成分無關。在最近的一項前瞻性隊列研究中，將健康的瘦受試者與瘦的NAFLD或肥胖的無糖尿病的NAFLD的受試者進行比較，瘦的NAFLD與糖耐量受損和脂聯素水平降低有關，這與肥胖的NAFLD幾乎相同。

此外，高血尿酸水平增加瘦型脂肪肝發生率。在對 11項研究的Meta分析中，發現血尿酸與瘦型NAFLD之間存在顯著的相關性，并且血尿酸水平最高組與血尿酸水平最低組相比NAFLD的風險增加了近2倍。

高果糖、高膽固醇的攝入對瘦型NAFLD發病有重要作用。軟飲料/甜味飲料攝入量與肝脂肪變性有關，攝入過量飲料和肉也被認為是校正BMI 后引起瘦型NAFLD的危險因素。我國一項對工人進行的橫斷面流行病學研究，調查坐位時間與NAFLD之間的關系，在調整混雜因素后，久坐時間(>7.1小時/天)與NAFLD患病率相關。結果表明，坐位時間越長(>7.1小時/天)，NAFLD患病率越高。另一項在中國人群中進行的病例對照研究觀察了體力活動和非酒精性脂肪肝之間的劑量-反應關系。研究報告稱，在調整了BMI、高血壓、糖尿病、空腹血糖和久坐時間后，男性的體力活動與NAFLD的風險呈劑量依賴性負相關。

骨骼肌含量可以用來判斷代謝穩態。NAFLD患者經常伴有肌肉減少和脂肪增多（肌少癥性肥胖）。骨骼肌在胰島素介導的葡萄糖代謝過程中起到了重要的作用。骨骼肌的減少可能導致胰島素抵抗和NAFLD。一項在韓國首爾對健康體檢受試者10年的隨訪研究發現，瘦型NAFLD患者的四肢骨骼肌質量降低與NAFLD的發生顯著相關，而肥胖者的四肢骨骼肌質量降低與NAFLD的發生關聯性不是很顯著。

據相關研究，瘦型脂肪肝有明顯的代謝和腸道微生物區系，賴氨酸濃度較高，與內臟脂肪堆積有關。另一項研究報道，患有NAFLD的患者膽汁酸和法尼類X受體(FXR)活性增加(以成纖維細胞生長因子15/19衡量)，這意味著他們具有更好的代謝適應能力，可能相對耐肥胖。值得注意的是，這種適應隨著疾病的進展而減弱。瘦型脂肪肝患者可能有明顯的腸道微生物區系特征，富含與肝臟脂肪生成有關的物種。在巴西一項小樣本研究中發現，瘦型脂肪肝患者的糞桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度比肥胖型脂肪肝患者降低了3倍，而且消瘦組的乳桿菌的豐度相對不足。

此外，腰圍增粗、腹型肥胖、體脂含量超標、隱形肥胖、肌肉減少癥導致脂肪比例相對增加、原始體重偏輕，近期體重增加3%-5%，但仍在正常范圍；慢性乙型病毒性肝炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等疾病人群是瘦型脂肪肝好發人群。

記者問：瘦型脂肪肝的臨床特征是怎么樣的？

胡國信教授：最近Younes等人的一項前瞻性研究顯示，在基線時瘦型NAFLD者比非瘦型NAFLD者更年輕（中位年齡45比49歲），且好發于男性。患者都有發生高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝異常狀態的風險。與非瘦型NAFLD 組相比，瘦型NAFLD 組患者的代謝異常程度更輕，肝功能ALT、AST升高程度更低，血糖、甘油三酯水平更低，但低密度脂蛋白更高。即使在隨訪中沒有發展為超重或肥胖，白人瘦型非酒精性脂肪性肝病患者仍然會并發肝細胞癌、2型糖尿病和心血管事件。從長久來看其與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者有相似的肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及肝內外惡性腫瘤的發病率和全因死亡率。

在肝臟病理上，研究表現，與非瘦型NAFLD 患者相比，瘦型患者有較少的肝炎癥和纖維化，肝細胞脂肪變性、肝臟炎性反應活動度及纖維化程度均明顯輕于非瘦型NAFLD患者。

記者問：瘦型脂肪肝的管理和治療原則是什么？

胡國信教授：瘦型脂肪肝的治療管理目標：減少肝臟脂肪沉積、保持肌肉強壯、改善胰島素抵抗從而減少糖尿病、心血管疾病、肝臟疾病等的發生；減少NASH、ACLF的發生率；在肝纖維化患者，避免纖維化的進展和減少肝臟相關疾病的發病率和死亡率。目前對于治療脂肪肝的多種藥物仍在臨床實驗中，而生活方式的改變是治療的基石。

記者問：面對瘦型脂肪肝的代謝紊亂，未來您和您的團隊在規范診治上有何特色和參考？

胡國信教授：NAFLD與代謝綜合征等多種疾互為因果、相互影響，因而在診治方面涉及影像、病理、心內、內分泌、風濕、營養科、心理科等多學科交叉，每個學科領域診治不斷更新，為了更好更規范的為患者服務，未來我們成立脂肪肝MDT團隊，強調多學科緊密結合，共同解決臨床問題，打破以往單一學科角度的局限性。其次，緊密學習國內外最新進展，學習前沿技術。瞬時彈性成像技術診斷MAFLD肝纖維化、核磁共振肝臟脂肪含量的定量分析、磁共振或人體成分分析儀同時檢測內臟性肥胖和骨骼肌減少癥，從而準確評估病情和預測疾病轉歸，為臨床工作提供實際幫助。此外，對脂肪肝患者要做到個體化治療，詳細了解每一位患者的飲食結構、運動等生活方式，為每一位患者提供建設性建議，必要時提供心理相關的治療。