乳腺導管原位癌及其微浸潤的超聲及臨床病理對比研究

張曉麗 張彥寧 邱蘭燕

近年來，隨著彩色多普勒超聲及鉬靶的普及，乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)的檢出率逐漸提高，占全部乳腺癌的20%～25%，且高達50%的DCIS最終會進展為浸潤性導管癌[1,2]。有研究認為，乳腺導管原位癌伴微浸潤(ductal carcinoma in situ with microinvasion, DCISM)是上述進展的中間階段。DCISM是指乳腺導管內腫瘤細胞浸潤基膜，且浸潤灶最大直徑不超過1mm[3]；其占DCIS的10%～20%，占全部乳腺癌的0.7%～2.4%[4]；且發生率以每年2.1%的速度增長[5]。盡管在臨床實踐中，更多的DCIS得以診斷，但對DCISM的認識及共識尚不足，且研究主要集中在組織病理及免疫組化方面，較少研究比較DCIS及DCISM的超聲特征，本研究回顧性分析DCIS和DCISM的超聲及臨床病理特征，以提高對該疾病的認識。

對象與方法

1.研究對象：本文回顧性分析了2013年1月～2020年12月首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科收治并經手術病理證實的DCIS及DCISM的患者，均為女性，患者年齡19～78歲，平均年齡54.5±11.0歲，其中DCIS患者118例，DCISM患者31例。所有患者均行乳腺全切或部分切除術，術前2周內行超聲檢查，且未行放療、內分泌治療及新輔助化療。所有患者超聲及臨床病理資料完整。

2.儀器與方法：采用Philips IU22、Philips IE Elite、Mindray Resona 7等彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭頻率5～12MHz。患者取仰臥位，接受雙側乳腺及腋窩全面掃查，調節儀器參數獲得最佳灰階超聲及彩色血流圖像。首先將病灶分為腫塊型及非腫塊型。腫塊型病變根據美國放射學會BI-RADS乳腺超聲評估標準，分析病灶的大小、形態、邊緣、邊界、回聲類型、后方回聲、微鈣化及血流情況[7]。非腫塊型病變是指兩個不同掃查方向上沒有明顯占位效應的局部結構改變，分為低回聲區型、導管擴張型、結構紊亂型及多發小囊腫型，同時記錄微鈣化及血流情況。微鈣化指直徑0.1～1.0mm的細點狀鈣化。病灶血流分布參照Adler半定量法[8]。兩名有經驗的超聲醫生同時觀察超聲聲像圖，并記錄上述結果，對有爭議的病例經討論協商后得出一致結論。組織病理結果參照WHO乳腺腫瘤組織分類進行評估，核級參照Van Nuys指數[9]分為低級別、中級別和高級別。免疫組化分析包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)及Ki-67指數。ER、PR>1%定義為陽性，否則為陰性。Her-2 0或1+定義為陰性，3+定義為陽性，2+者若熒光原位雜交中出現擴增，也定義為陽性。Ki-67>14%為高表達，≤14%為低表達。根據上述標志物區分不同分子亞型，分別為Luminal A[ER和(或)PR 陽性，Her-2陰性，Ki-67≤14%]，Luminal B/Her-2陰性[ER陽性，Her-2陰性且至少符合以下1項：Ki-67>14%和(或)PR低/陰性]，Luminal B/Her-2陽性(ER陽性，Her-2陽性，任何PR、Ki-67), Her-2過表達(Her-2 陽性，ER陰性，PR陰性)及三陰型(ER陰性，PR陰性，Her-2陰性)。

結 果

1.臨床特征：DCIS及DCISM 60歲以下患者分別占69.5%(82/118)及45.2%(14/31)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組無癥狀健康體檢者或因乳痛等非特異性癥狀就診者均達到70%，此外，乳頭溢液(DCIS 14.4%，DCISM 16.1%)或觸及腫塊(DCIS 14.4%，DCISM 12.9%)是相對常見的癥狀，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組既往乳腺癌病史分別為9.3%(11/118)及16.1%(5/31)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組均未發現前哨淋巴結轉移，詳見表1。

2.超聲表現：兩組腫塊型及非腫塊型病變的比例相當(DCIS分別為53.4%及44.9%；DCISM分別為45.2%及54.8%)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。腫塊型DCIS及DCISM 均以形態不規則(82.5% vs 92.9%)、縱橫比<1(87.3% vs 85.7%)的實性低回聲腫物(95.2% vs 92.9%)為主，且多邊緣不清晰(圖1)，但表現為周邊毛刺(11.1% vs 7.1%)、高回聲暈(6.3% vs 14.5%)及后方回聲衰減(7.9% vs 7.1%)等典型惡性征象者并不多見，各征象組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 腫塊型DCIS和DCISM病變的超聲表現[n(%)]

圖1 腫塊型DCIS患者，女性，62歲。體檢發現左乳外上象限低回聲包塊，邊界欠清，不規則，縱橫比<1

表1 DCIS與DCISM的臨床表現及超聲形態分類[n (%)]

非腫塊型DCIS及DCISM 均以低回聲區型(圖2)為主要表現(52.8%及64.7%)，此外，DCIS表現為結構扭曲型及導管異常型(22.6%及24.5%)的比例均高于DCISM組(17.6%及11.8%)，但差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 非腫塊型DCIS和DCISM病變的超聲表現[n(%)]

圖2 非腫塊型DCISM患者，女性，50歲。體檢發現右乳內上象限片狀低回聲區，范圍約1.7cm×0.7cm

無論腫塊型或非腫塊型病變，兩組患者的微鈣化及血流分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

3.病理及免疫組化： DCIS及DCISM中高核級占比分別為74.1%(80/108)及89.3%(25/28)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；ER陽性率分別為72.0%(85/118)及51.6%(16/31)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，這一差異體現在分子分型中，即DCISM Luminal-like型(Luminal A+Luminal B)占比低于DCIS，而Her-2過表達及三陰型占比高于DCIS(P<0.05)。此外，兩組患者PR、Her-2及Ki-67表達比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 DCIS和DCISM組織病理及免疫組化特征[n(%)]

4.微鈣化與免疫組化標志物及病理分級相關性分析：微鈣化與ER陰性、PR陰性、Her-2陽性、Ki-67高表達及高核級相關，差異有統計學意義(P均<0.05)，詳見表5。

表5 微鈣化與免疫組化標志物及病理組織學分級相關性分析[n(%)]

結 果

乳腺癌是高度異質性疾病，其發生經歷了不典型增生、原位癌及浸潤癌等過程。乳腺導管癌是乳腺癌中最常見的類型，其中DCIS是一種導管內腫瘤性病變，僅限于導管內生長，具有發展為浸潤性乳腺癌的風險，DCISM是這一中間過渡階段，近年來得到持續關注，并且多集中在組織病理及免疫組化方面。在組織病理方面，徐明等[9]研究發現，DCISM較DCIS高核級比例更高(37.0% vs 81.3%)；Wan等[10]研究發現，DCISM較DCIS中、高核級比例高(60.4% vs 92.7%)，本研究也得出相似的結論。在免疫組化方面，Wan等[10]研究報道，DCISM的ER、PR陽性率低(ER 72.0% vs 45.5%；PR 53.7% vs 23.6%)，Her-2陽性率高(36.6% vs 56.4%)。在分子分型方面，Liu等[11]研究發現，DCIS以Luminal A型為主(39.8%)，而DCISM以Her-2過表達型為主(51.8%)。李爽等[12]研究表明，與DCIS比較，DCISM Luminal A型比例低(59.0% vs 37.8%)，而三陰型比例高(10.6% vs 21.1%)。本研究顯示，由于兩組患者ER表達的差異顯著，DCISM Her-2過表達型及三陰型比例均高于DCIS，而Luminal-like型低于DCIS。文獻報道，病理組織學核級是DCIS局部復發的預測因子，且Her-2過表達型及三陰型是眾所周知的高侵襲性亞型，這表明DCISM具有更強的生物侵襲性，ER陰性的癌細胞或在腫瘤向外周組織侵犯早期發揮重要作用[13～15]。

隨著彩色多普勒超聲的普及，其在乳腺癌的篩查及診斷中發揮著越來越重要的作用。目前美國放射學會BI-RADS乳腺超聲評估標準只適用于腫塊型病變，因此本研究將病灶分為腫塊型及非腫塊型分別進行評估。腫塊型病變均以形態不規則，邊緣不清晰，縱橫比<1的實性低回聲腫物為主，但周邊毛刺，高回聲暈及后方回聲衰減等典型惡性征象不多見。非腫塊型病變均以片狀低回聲區型為主，其次為導管異常型及結構扭曲型。但無論是腫塊型或非腫塊型病變，兩組在二維超聲形態及彩色血流方面均未表現出明顯差異。

目前國內外關于DCIS及DCISM超聲表現研究的文獻較少。聶晨蕾等[15]針對腫塊型DCIS及DCISM的研究中顯示，兩組在形態、邊緣、內部回聲、鈣化、血流分級上比較，差異有統計學意義。Yao等[16]的研究亦僅限于腫塊型病變，結果顯示DCISM較DCIS更容易出現鈣化及高血流狀態。這與本研究所得結果不同，可能與本研究DCISM病例數有限或靜態超聲圖像分析過程中存在的主觀差異有關。微鈣化是乳腺癌常見的超聲征象，與腫瘤細胞變性壞死后的鈣鹽沉積及腫瘤細胞本身分泌物產生等因素有關，本研究顯示其與ER陰性、PR陰性、Her-2陽性、Ki-67高表達及高核級相關，因此，超聲探及微鈣化或可提示腫瘤預后不良，但同時需考慮到鉬靶在微鈣化的顯示方面較超聲更有優勢。

綜上所述，DCIS與DCISM的超聲表現相似，微鈣化的出現或可提示腫瘤預后不良；此外，DCISM核級高，ER陽性率低，Her-2過表達及三陰型比例高，說明DCISM具有較高侵襲性。本研究作為單中心的回顧性研究，尤其DCISM病例數有限，需要在今后的研究中擴大樣本量予以進一步驗證。