孕前期肥胖與后代哮喘和喘息關聯劑量反應關系的Meta分析

陳文殊 王 磊 姚 昊 曾新新 鄭靖陽 張維溪

肥胖已成為人們極度關注的公共衛生問題。截至2015年，世界范圍內肥胖癥已對超過5%兒童和12%成年人造成健康影響[1]。其中女性肥胖率從1975年的6.4%增加到2014年的14.9%[2]。孕前期肥胖對母親及其后代有短期和長期的影響，包括增加哮喘和其他過敏性疾病的風險[3,4]。體重指數正常的母親可以降低孩子患肥胖的風險[5]。雖然已有系統綜述和Meta分析討論孕前期肥胖與后代哮喘和喘息之間的關系，但是其中一項研究并未能很好地解釋異質性來源，同時也缺少孕前體重指數(body mass index, BMI)與后代哮喘和喘息的劑量反應關系[6,7]。本研究旨在通過劑量反應Meta分析來研究孕前期BMI與后代哮喘和喘息的關聯，為干預后代哮喘和喘息提供方向。

資料與方法

1.檢索方法：計算機檢索PubMed和Embase數據庫，檢索時間從建庫～2020年10月，Pubmed數據庫檢索式: ((((asthma) OR wheez*)) AND ((Overweight) OR Body Mass Index) OR obesity)) AND ((Pregnancy) OR Mothers)，Embase數據庫檢索式: (mothers OR pregnancy) AND (obesity OR′body mass′) AND (′wheezing′ OR asthma) AND (embase)/lim for Embase。

2.納入標準與排除標準：(1)納入標準：①研究類型：隊列研究或者病例對照研究；②暴露：妊娠BMI由身高和孕前體重計算得出(該身高和孕前體重是在懷孕初期或懷孕前期間進行測量或自我報告)；③結局：后代納入研究時年齡在出生至≤18歲，同時被診斷患有哮喘或者曾有喘息癥狀。(2)排除標準：①重復報告；②研究類型為會議摘要、評論或社論；③研究沒有區分喘息和其他呼吸系統疾病；④BMI數據無法用于Meta分析；⑤非英語發表。

3.數據提取：兩名研究人員對文獻進行獨立篩選。首先，對文獻標題和摘要進行初步篩選，盡可能納入可能相關的文獻。其次，對候選文獻進行全文閱讀，對比納入與排除標準對文獻進行評價，若有缺失信息的，盡可能聯系作者，不能補全則排除，若兩名研究人員對文獻納入有異議，則引入第3名研究人員進行評價。涉及同一研究重復發表，則納入樣本量大的文獻或者最近發表的文獻。

4.數據錄入：兩名研究人員按照事先確定的表格內容進行數據錄入。采集信息包括第一作者姓名、出版年份、研究設計、研究地點、樣本量、病例數/總人數、結局年齡、BMI類別、喘息及哮喘類別、OR值和95%CI。

5.質量評價：采用紐卡斯爾-渥太華評分量表(Newcastle-Ottawa Scale)對研究質量進行評價，滿分為9顆星(9*)，大于7顆星(>7*)為高質量[8]。

6.統計學方法：使用STATA 14.0對提取的數據進行合并和分析。(1)使用固定或隨機效應模型用于合并OR值及95%CI。異質性通過I2進行評估，I2≥50%提示存在顯著異質性。若存在顯著異質性，使用隨機效應模型進行分析，并進行亞組分析和敏感度分析，以探索異質性的來源。使用漏斗圖和Egger法檢驗評估發表偏倚。(2)劑量反應Meta分析：基于BMI類別、病例數、OR值和95%CI進行分析。事先排除BMI類別少于3類以及病例數不可用的研究。用于劑量反應Meta分析的BMI值是根據孕期BMI區間的上下限計算，使用中點表示閉區間類別的BMI值，而對于開放區間類別，BMI值是由BMI的上限值或下限值加上或減去相鄰區間的差值的一半計算而來。使用樣條模型產生每個研究的估計效應，再通過擬合隨機效應模型合并總的效應量，并評估其線性和非線性趨勢。

結 果

1.篩選結果和質量評價：根據文獻篩選流程和納入排除標準，從以上數據庫檢索到1408篇文獻，排除186篇重復文獻之后，對1222篇文章的題目與摘要進行初篩，其中對90篇文章進行全文閱讀，最終17篇文獻符合要求，包含128357例參與者。納入文獻的檢索策略詳見圖1，研究基本特征和文獻質量評價詳見表1。

表1 納入研究基本特征和文獻質量評價

圖1 文獻檢索流程圖

2.Meta分析結果：(1)孕前期BMI與后代哮喘和喘息的關聯。孕前期肥胖：各個年齡段中孕前期肥胖都會增加后代哮喘和喘息的發病風險(0～6歲: OR=1.26, 95% CI: 1.20～1.32；6～12歲: OR=1.43，95% CI: 1.32～1.56；12～18歲: OR=1.45, 95%CI: 1.04～2.01)，0～6歲組別存在較大異質性(I2=53.0%)，其余組別未見顯著異質性(圖2)。孕前期超重：孕前期超重會增加0～12歲年齡段后代哮喘和喘息的發病風險(0～6歲: OR=1.10, 95% CI: 1.06～1.14；6～12歲: OR=1.19, 95% CI: 1.12～1.28；12～18歲: OR=1.09, 95%CI: 0.88～1.35)，各組均未見顯著質性(圖3)。孕前期低體重：孕前期低體重不會增加后代哮喘和喘息的發病風險(0～6歲: OR=1.02, 95% CI: 0.92～1.13；6～12歲: OR=0.93, 95% CI: 0.75～1.15；12～18歲: OR=1.01，95%CI: 0.94～1.08)，各組均未見顯著質性(圖4)。(2)亞組分析和敏感度分析：因孕前期肥胖中0～6歲后代組別存在顯著異質性，因此采用亞組分析探索異質性來源。異質性可能來源于哮喘和喘息診斷的差別，因此將兩者分類后再進行Meta分析。0～6歲后代孕前期肥胖與哮喘和喘息發病風險增加均相關(哮喘：OR=1.45, 95% CI: 1.26～1.68；喘息：OR=1.24, 95% CI: 1.18～1.30)，哮喘組不存在顯著異質性，而喘息組存在顯著異質性(I2=59.5%)。為進一步探究異質性來源，進行敏感度分析，并未發現明顯的異質性來源研究，本組研究中不同的研究地點、研究對象、年齡和診斷方法等可能綜合引起異質性。(3)劑量反應關系：由擬合隨機效應模型進行合并效應量(哮喘和喘息組：P=0.29，哮喘組：P=0.99，喘息組：P=0.16)，提示不存在非線性劑量反應關系，而且存在線性關系(圖5)。隨著孕前期BMI值增加，后代哮喘和喘息的發病風險也增加，BMI每增加一個單位，風險上升3%。

圖2 孕前期肥胖與后代各年齡段哮喘和喘息的發病風險森林圖

圖3 孕前期超重與后代各年齡段哮喘和喘息的發病風險森林圖

圖4 孕前期低體重與后代各年齡段哮喘和喘息的發病風險森林圖

圖5 孕前期BMI的增加與后代哮喘和喘息關聯的劑量反應關系A.子代哮喘和喘息組；B.子代哮喘組；C.子代喘息組

3.發表偏倚:各組漏斗圖均對稱。Egger法檢驗結果顯示各組均不存在發表偏倚(P值為0.11～0.92)。

結 果

本研究對孕前期肥胖與兒童哮喘和喘息風險的關聯進行Meta分析，同時評價兩者之間的劑量反應關系。孕前期肥胖會增加各年齡段后代哮喘和喘息的發病風險。孕前期BMI值與后代哮喘和喘息的發病風險關聯存在劑量反應關系，BMI每增加一個單位，發病風險上升3%。

本項Meta分析結果與既往系統綜述和Meta分析結論一致[6, 7]。與Forno等[6]研究比較，本項Meta分析納入新的研究成果，擁有更多參與者，同時更好處理了異質性問題。Forno等[6]研究存在顯著異質性可能由于參與者年齡混雜造成，另外各年齡段兒童哮喘和喘息的診斷標準不同，研究涉及的年齡跨度太大亦是造成研究不一致的原因。因此，本項Meta分析綜合納入研究的參與者年齡分布，將年齡段分為0～6歲、6～12歲和12～18歲3個區間，減少了結果的異質性。同時探索孕前期體重情況對不同年齡段兒童哮喘和喘息發生的影響，結果顯示在3個年齡段中孕前期肥胖都會增加各年齡段后代哮喘和喘息的發病風險，而孕前期超重只增加0～12歲年齡段后代哮喘和喘息的發病風險，對于12～18歲年齡段則不增加風險，此結果提示孕前期體重指數越大，對后代的影響愈深遠。通過劑量反應Meta分析，本研究將孕前期肥胖的影響進行定量分析，BMI每增加一個單位，風險上升3%，使得結論更加直觀。

本項Meta分析納入的研究均為隊列研究，相較于病例對照研究，可以降低選擇偏倚與回憶偏倚。隊列研究較長的隨訪時間可以提高結局的準確性。但由于缺乏必要的信息和非英語閱讀的困難，本項Meta分析排除會議摘要和非英語論文，而排除這些研究可能會引起發表偏倚。納入的研究大部分在歐美地區開展，具有地區的局限性。

綜上所述，孕前期肥胖與后代哮喘和喘息風險的增加有關，并且妊娠BMI與兒童哮喘和喘息風險之間存在線性關系。非歐美國家需要開展此方面的研究。而孕前期肥胖與后代哮喘和喘息相關的確切機制尚不確定，需要開展孕早期隊列研究來探討孕前期肥胖對后代哮喘和喘息風險增加的機制。建議育齡女性，尤其是那些肥胖或超重的女性，懷孕前和孕期進行孕前體重評估、營養咨詢、適當的運動計劃以及有效的隨訪，來干預子代哮喘和喘息的發生。