甲狀旁腺功能減退癥患者服用雙氫速固醇引發急性腎衰竭伴高鈣血癥病例分析

周佳雁，蔣曉紅，王龍

高鈣血癥可以引起精神、神經、心臟、胃腸道、泌尿系統等癥狀，表現為嚴重嘔吐、脫水、酸堿平衡失調、意識不清等高鈣危象。高鈣血癥常見的病因為甲狀旁腺功能亢進癥及惡性腫瘤，醫源性維生素D制劑過量引起的高鈣血癥較少見［1］。雙氫速固醇（DHT）是長效維生素D制劑，曾常用于甲狀旁腺功能減退癥患者的治療，后因性價比較低被骨化三醇等短效維生素D衍生物替代，但目前仍有少數患者在服用DHT［2］。本例DHT中毒患者以乏力、食欲不振為首發癥狀，伴有急性腎衰竭及高鈣血癥，提示臨床醫生及患者對DHT中毒的警惕性，建議服用DHT的患者定期監測血鈣（SCa）水平，存在其他疾病或聯合使用其他藥物時應謹防高鈣血癥的發生。

1 病例簡介

患者，女，57歲，因“乏力、食欲不振伴發腎功能損害45 d”于2019-11-04入住常州市第一人民醫院。2013年患者因甲狀腺結節引起氣管右移行手術治療，術后并發甲狀旁腺功能減退癥，服用骨化三醇膠丸，1片/次，2次/d，碳酸鈣D3片，1片/d，隨后多次查SCa均偏低，并伴有下肢抽搐癥狀。半年后患者自行停藥，改為服用葡萄糖酸鈣口服液2～4支/d，并堅持服用5年。2018年開始，患者又自行將用藥方案改為DHT，0.5 mg/d，聯合碳酸鈣D3片，3片/d，整個服藥過程中未監測SCa。此次入院前45 d，患者無明顯誘因下出現乏力、食欲不振，于本市其他醫院進行檢查，血肌酐（Scr）144 μmol/L↑，血尿酸（UA） 636 μmol/L↑，予別嘌醇片治療，患者服藥后自覺乏力癥狀加重；入院前1天檢查白細胞計數（WBC）13.9×109/L↑，中性粒細胞計數（N）10.4×109/L↑，血紅蛋白（Hb）118 g/L↓，Scr 450 μmol/L↑，UA 486 μmol/L↑，SCa 5.10 mmol/L↑。既往史：患者否認腎功能不全病史；患者病程中發生2次上呼吸道感染，自服阿奇霉素；患者有高血壓病史10年，平時自服1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯（一種二氫吡啶類鈣拮抗劑）和纈沙坦氫氯噻嗪片控制血壓；有腦梗死病史；2013年因甲狀腺結節行甲狀腺+甲狀旁腺全切術，現服用左甲狀腺素鈉片治療。入院查體：體溫36.3 ℃，心率90次/min，血壓 129/73 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清晰，精神萎靡，雙肺呼吸音清，心率齊，腹軟。初步診斷：急性腎衰竭、高血壓、甲狀腺功能減退癥、高鈣危象、甲狀旁腺功能減退癥。

入院后血常規：WBC 12.7×109/L，N 9.4×109/L，Hb 111 g/L↓。尿常規：尿微量白蛋白72.2 mg/L↑，尿微量白蛋白/肌酐20.5 mg/mmol↑，尿β2微球蛋白23.0 mg/L↑，尿α1微球蛋白16.1 mg/dl↑，尿轉鐵蛋白6.4 mg/L↑，尿球蛋白G 10.7 mg/L。生化檢查：甲狀旁腺激素（PTH）＜1 ng/L↓，骨鈣素33.6 μg/L↑，總Ⅰ型膠原氨基端肽56.5 μg/L，Ⅰ型膠原羧端肽485.9 ng/L。Scr 458 μmol/L↑，尿素氮 （BUN）16.9 mmol/L↑，SCa 4.02 mmol/L↑，UA 475 μmol/L↑。甲狀腺功能、糖類抗原153、糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原724、神經特異性烯醇化酶、癌胚抗原、甲胎蛋白、鱗狀細胞癌相關抗原、人附睪蛋白均未見明顯異常。超聲檢查示甲狀腺全切術后改變；胸部+腹部CT檢查示脂肪肝。

診治及隨訪結果：為明確診斷，建議行腎臟穿刺活檢，但患者拒絕。病程中予以停用DHT、維生素D制劑，靜脈補液、降鈣素針皮下注射、呋塞米靜脈注射（表1）。2019-11-13復查血常規：WBC 8.4×109/L，N 5.4×109/L，Hb 94 g/L↓，BUN 8.8 mmol/L ↑，Scr 172 μmol/L ↑，UA 285 μmol/L，SCa 2.22 mmol/L，血磷1.04 mmol/L?；颊叱鲈汉?周，復查Hb、SCa、Scr、BUN恢復至參考范圍（表2）。遂服用DHT 0.5 mg/次，1次/3 d，碳酸鈣D3片口服，1片/d，之后多次復查SCa均在參考范圍，且患者無肢體抽搐癥狀。

表1 患者住院期間治療措施及血鈣水平變化Table 1 Changes in Scr and SCa levels with different treatments

表2 住院期間患者血鈣和血肌酐變化Table 2 Changes of SCa and Scr levels during hospitalization

2 討論

2.1 DHT中毒和高鈣血癥 JALBERT等［3］報道了1例甲狀旁腺功能減退癥患者在服用DHT期間發生高鈣血癥（SCa 4.14 mmol/L）并伴有腎功能不全、心律不齊、缺血性心臟病，后予以停藥，行補液、利尿、雙膦酸鹽治療后，SCa恢復至參考范圍。由于目前臨床上尚無有效的方法能測定血清DHT水平［3］，DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性的臨床表現，因此，臨床上關于DHT中毒引起高鈣血癥的診斷主要根據相關用藥史進行排他性診斷［4］。JENSTERLE等［2］報道了1例老年患者因入院前6～8周誤將長期服用的DHT劑量由1.7 ml/d改為2.5 ml/d，出現乏力、食欲不振伴意識異常入院，SCa 3.7 mmol/L；根據病史，在排除其他引起高鈣血癥的疾病后，考慮為DHT中毒，予以停藥、補液、利尿、糖皮質激素、雙膦酸鹽治療后，患者SCa恢復正常。本例甲狀旁腺功能減退癥患者，自行將補鈣方案調整為DHT，0.5 mg/d，聯合碳酸鈣D3片，3片/d，在治療過程中從未監測SCa，最終考慮為藥物過量引起的高鈣血癥。

2.2 DHT與其他藥物聯合 對于長期服用DHT且SCa維持在參考范圍的患者，建議定期監測SCa。因為在特殊情況下，DHT仍可引起高鈣血癥，甚至是高鈣危象。SHOMALI等［5］報道了1例35歲妊娠合并甲狀旁腺功能減退癥的女性患者，長期服用DHT和碳酸鈣，孕期SCa控制在參考范圍，但在產后兩周余出現高鈣血癥（SCa 19.2 mg/dl），予以停藥，SCa恢復至參考范圍；之后無需任何維生素D制劑或鈣片，SCa一直維持在參考范圍，直至產后12周SCa開始下降，予以及時補充碳酸鈣及骨化三醇后，SCa維持在參考范圍。哺乳期甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）可刺激甲狀旁腺激素-PTHrP受體，從而彌補了甲狀旁腺功能低下女性低PTH水平，此時若不及時減量或停用DHT則可能引起高鈣血癥。

BOOTS等［6］報道了1例中年女性間質性肺病患者既往因甲狀腺乳頭狀癌行手術治療，術后并發甲狀旁腺功能減退癥長期服用DHT和鈣劑治療，SCa一直控制在參考范圍；在住院期間因左房室瓣狹窄行左房室瓣置換術，術后出現高熱，考慮結核感染，予以利福平治療；由于利福平增強了DHT在體內向活性更高的25-（OH）DHT轉化，導致鈣吸收增加，引起高鈣血癥。同時，高鈣血癥引起腎臟排鈣水平增高，滲透性利尿引起有效血容量減少，肌酐清除率降低，碳酸氫鹽重吸收增加及堿中毒。堿中毒又可以導致鈣吸收選擇性增強，加重高鈣血癥。此時患者仍按照原劑量服用DHT，不僅刺激腸道吸收鈣，更增加了骨吸收，最終該患者出現了高鈣危象（SCa 5.95 mmol/L）。

因此建議服用DHT的患者，即使平時SCa一直控制在參考范圍，也需定期監測，尤其是在治療過程中并發其他疾病或聯合使用其他藥物時，謹防高鈣血癥的發生。

2.3 DHT和急性腎衰竭 有研究認為DHT引起的腎功能不全歸因于高鈣性腎損傷［7］。JEHLE等［8］報道了5例服用DHT期間發生高鈣血癥和腎功能不全的患者，經腎活檢證實腎損傷的原因是由于高鈣血癥導致腎鈣化。HYMES等［9］分別用骨化三醇和DHT治療慢性腎功能不全和腎性骨營養不良的24例患者，治療前后評估腎功能惡化的速度，結果發現兩種藥物均不會加重腎損傷，說明DHT本身不具備腎毒性。嚴重的高鈣血癥可通過收縮腎小動脈、在腎小管內形成結晶等機制導致腎損傷。腎損傷根據高鈣血癥的嚴重程度和病情發展的快慢而異，急性高鈣血癥以腎損傷為主，稱為高鈣血癥腎病，通常是可逆的；慢性高鈣血癥造成的腎損傷伴有腎實質內鈣沉積，肌酐清除率進行性下降。

本例患者為老年女性，否認慢性腎臟病史，此次起病急，短期內Scr明顯升高，CT檢查提示雙腎未見明顯異常，經過積極治療，Scr逐漸下降，支持急性腎衰竭的診斷。由于該患者近期食欲不振，同時因高鈣血癥可引起滲透性利尿，WBC稍偏高且排除了其他感染性疾病，考慮該患者存在血液濃縮，引起Scr升高?；颊呓浹a液后Scr漸恢復正常。

2.4 DHT引起高鈣血癥的治療 短效維生素D制劑（例如骨化三醇）的t1/2短，其引起的高鈣血癥在停藥后僅持續1～2 d，予以補液、利尿治療后能快速糾正。DHT沉積在脂肪中并緩慢釋放，因此其引起的高鈣血癥不僅需要更長時間糾正，也需要更積極的治療方案，包括補液、利尿及使用糖皮質激素、降鈣素及雙膦酸鹽。必要時可選擇血液透析以快速降低SCa。JEHLE等［8］發現 DHT藥效能持續10 d。BLIND等［4］在DHT停用后20周才觀察到藥效逐漸消失。

SELBY等［10］在一組維生素D中毒患者中觀察到帕米膦酸較糖皮質激素更能迅速降低SCa。RIZZOLI等［11］報道靜脈注射氯膦酸鹽可糾正維生素D中毒引起的高鈣血癥和高鈣尿癥，而潑尼松龍治療效果不明顯。QUACK等［12］在4例DHT中毒患者中單用帕米膦酸15 mg成功糾正高鈣血癥。BLIND等［4］對1例服用DHT引起高鈣危象患者予以補液、利尿治療，早期患者的SCa快速下降，但4周后，SCa維持在3 mmol/L左右，直到予以帕米膦酸鹽15 mg治療后，SCa恢復并長期維持在參考范圍。

本例患者診斷為DHT中毒引起的高鈣血癥，SCa極高，達到高鈣危象的診斷標準［13］，同時患者存在急性腎衰竭，建議予以血液透析治療，但是患者家屬拒絕。考慮患者合并急性腎衰竭，暫未使用雙膦酸鹽，予以補液、利尿、降鈣素等治療后，有效控制了SCa。高鈣血癥不容易察覺且起病急，病死率極高。結合本例患者DHT中毒引起的高鈣血癥的診斷、治療及隨訪過程，提示臨床醫生和患者，由于DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性臨床表現，因此在服藥期間應定期監測SCa，謹防高鈣血癥的發生。一旦發現SCa升高，在排除其他相關疾病的基礎上（包括甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀旁腺癌、腫瘤性疾病等），可診斷為DHT引起的高鈣血癥。治療原則主要是降低SCa。與短效維生素D衍生物制劑相比，DHT引起的高鈣血癥持續時間更長，發生率更高。因此建議停用DHT，待患者SCa恢復至參考范圍后，改為短效維生素D衍生物制劑治療。

作者貢獻：周佳雁負責文獻的收集，撰寫論文；蔣曉紅負責文章的構思和設計，患者檢查結果的分析及治療方案的制定；王龍負責患者信息的收集及隨訪。

本文無利益沖突。