乳腺癌患者預(yù)后影響因素的Cox模型分析

劉 璐 鄭新宇，2△

【提 要】 目的 調(diào)查乳腺癌伴同側(cè)鎖骨上或鎖骨下窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的預(yù)后情況，并探討其血清水平與其預(yù)后生存的關(guān)系。方法 選取2011年1月至2017年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院194例乳腺癌伴有同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用Cox模型分析血液學(xué)參數(shù)與其預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果 總體平均生存時(shí)間為42.90(95%CI：37.55～48.25)個(gè)月，中位生存時(shí)間為37.00(95%CI：19.49～54.51)個(gè)月。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示：患者年齡小于50歲(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999)，腫物侵犯胸壁(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739)或大于50mm(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463)，紅細(xì)胞分布寬度/血小板計(jì)數(shù)(red cell distribution width(RDW)to platelet ratio，RPR)高于0.77(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226)，血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)低于10.9(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965)是同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的不良預(yù)后因素。結(jié)論 血清RPR或PDW可以獨(dú)立預(yù)測(cè)乳腺癌伴同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后。RPR或PDW可能作為一種簡(jiǎn)單有效的新型血清生物學(xué)預(yù)后標(biāo)志物，用于判斷預(yù)后及指導(dǎo)綜合治療。

乳腺癌是我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病首位，盡管診斷和治療方法不斷進(jìn)步，但乳腺癌仍是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因之一[1]。同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)(ipsilateral supraclavicular lymph nodes，ISLN)轉(zhuǎn)移而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者約占所有乳腺癌患者的1%～4.3%[2-4]。ISLN的轉(zhuǎn)移常提示預(yù)后不良，據(jù)報(bào)道中位生存期約為2～4年[5-6]。目前指南推薦使用分子診斷試驗(yàn)如Mamma Print和Oncotype Dx作為可靠的預(yù)后信息從而指導(dǎo)臨床。然而，由于成本高使其不能普遍使用。目前迫切需要建立簡(jiǎn)單、高效、低成本的乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物。

血小板分布寬度是反映血小板容積大小的離散度的指標(biāo)，用所測(cè)單個(gè)血小板容積大小的變異系數(shù)來(lái)表示。有meta分析研究顯示，高PDW水平與癌癥，尤其是乳腺癌和咽喉癌預(yù)后不良有明顯相關(guān)性[7]。紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比率，作為一項(xiàng)新指標(biāo)，已被證明可反映炎癥的嚴(yán)重程度，并被用來(lái)預(yù)測(cè)慢性肝炎纖維化程度。Seretis等指出，升高的RDW可以作為鑒別乳腺良惡性腫瘤的輔助診斷工具[8]。此外，有研究表明血小板分布寬度與血小板計(jì)數(shù)之比(PDW/P)可以作為乳腺癌患者的預(yù)后因素之一[9]。然而，這些腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)對(duì)局部晚期乳腺癌患者ISLN轉(zhuǎn)移的預(yù)后價(jià)值卻鮮有報(bào)道。本次研究采用回顧分析的方法，對(duì)伴有同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的血清指標(biāo)水平進(jìn)行比較，旨在探討腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)血清PDW、RDW 的水平變化對(duì)于乳腺癌ISLN轉(zhuǎn)移患者的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

1.資料

選取2011年1月至2017年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院194例乳腺癌伴有同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。平均年齡為54.70歲(28～78歲)，研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(overall survival，OS)。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次就診診斷為單側(cè)原發(fā)性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或浸潤(rùn)性小葉癌；活檢證實(shí)同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且無(wú)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者；治療措施包括化療、手術(shù)切除和放療；治療開(kāi)始前的外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P計(jì)數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理活檢證實(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；伴有其他腫瘤或有腫瘤病史；伴有心力衰竭或透析的患者；缺乏整套臨床病理數(shù)據(jù)的患者。

2.數(shù)據(jù)收集

臨床數(shù)據(jù)通過(guò)收集患者電子病歷信息獲得?；颊叩呐R床數(shù)據(jù)包括年齡、月經(jīng)情況、腫物大小、通過(guò)活檢標(biāo)本免疫組化檢測(cè)雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)，HER2免疫組化為陰性，3+為陽(yáng)性，HER2(2+)者，采用FISH檢測(cè)HER2擴(kuò)增情況。血常規(guī)實(shí)驗(yàn)檢查收集未治療前外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P指標(biāo)。通過(guò)電話隨訪確定患者OS，OS是指診斷第1天至患者死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間。

3.分析方法

本研究采用SPSS Statistics 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型資料采用 Yale School of Medicine X-Tile_3.6.1 Software選擇最佳切點(diǎn)。分類(lèi)變量采用頻數(shù)和1年、3年、5年生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，變量組間生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。連續(xù)性變量采用均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。獨(dú)立影響因素分析采用多因素Cox回歸分析模型，將單因素分析小于0.20的變量納入多因素Cox回歸模型，變量選擇采用LR前進(jìn)法(sls=0.10，sle=0.05)。所有假設(shè)檢驗(yàn)顯著性水平均取α=0.05。

結(jié) 果

194例伴同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床資料見(jiàn)表1，隨訪時(shí)間3～81個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，病死率為36.6%，1年、3年和5年生存率分別為87.9%、53.8%和41.8%(見(jiàn)圖1)，平均生存時(shí)間42.90(95%CI：37.55～48.25)個(gè)月，中位生存時(shí)間37.00(95%CI：19.49～54.51)個(gè)月。50歲以上患者PRP高于50歲以下患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1 患者一般資料和臨床資料的log-rank分析結(jié)果

圖1 總生存率(%)與時(shí)間(月)函數(shù)圖

表2 RDW、PDW、RPR、PDW/P在其余指標(biāo)分組間的差別

1.多因素回歸分析切點(diǎn)的選擇

多因素回歸分析時(shí)選擇的最佳切點(diǎn)為log-rank檢驗(yàn)P值最小點(diǎn)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 Cox回歸變量賦值情況

2.多因素Cox回歸分析

通過(guò)多因素Cox回歸分析確定患者的獨(dú)立預(yù)后因素，分別是年齡、腫瘤大小、RPR、PDW。大于50歲患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是小于50歲患者的0.610倍(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999，P=0.050)；侵犯、大于50mm、20～50mm死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是小于20mm患者的6.503倍(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739，P<0.001)、3.023倍(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463，P=0.004)和3.042倍(HR=3.042，95%CI：1.534～6.034，P=0.001)；RPR大于0.77患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是RPR小于0.64患者的1.880倍(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226，P=0.022)，PDW大于10.9患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是小于10.9患者的0.581倍(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965，P=0.036)(見(jiàn)表4)。

表4 多因素Cox回歸分析

討 論

盡管乳腺癌的各類(lèi)藥物研發(fā)發(fā)展迅速，但同側(cè)鎖骨上或鎖骨下轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者生存率仍偏低，尋找出低成本、高效的指標(biāo)預(yù)測(cè)這類(lèi)患者的預(yù)后情況，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有著深遠(yuǎn)意義。目前大量研究表明，腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)在癌癥預(yù)后中至關(guān)重要，炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的重要特征，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，炎癥因子可以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。之前有研究表明，RPR及PDW在癌癥中差異表達(dá)，但對(duì)于RPR及PDW與同側(cè)鎖骨上或鎖骨下轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者預(yù)后生存之間的關(guān)系還沒(méi)有報(bào)道。

我們的研究顯示，在局部晚期乳腺癌患者中PDW高于10.9與PDW小于10.9之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，說(shuō)明PDW高于10.9是局部晚期乳腺癌預(yù)后良好的一個(gè)有效指標(biāo)。活化的血小板可能創(chuàng)造了一個(gè)促凝的微環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞能夠用血小板覆蓋自己，并避開(kāi)宿主免疫系統(tǒng)。RPR被證實(shí)是慢性肝炎患者肝纖維化和肝硬化嚴(yán)重程度的有力預(yù)測(cè)因子，也是急性胰腺炎和心肌梗死預(yù)后的重要標(biāo)志[11-13]，這些研究結(jié)果表明RPR可以作為系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。既往文獻(xiàn)回顧中報(bào)道過(guò)炎癥因子的升高與乳腺癌患者的不良預(yù)后生存有關(guān)，如C反應(yīng)蛋白、血小板與淋巴細(xì)胞比率等[14-15]。因此，RPR作為乳腺癌的可靠預(yù)后指標(biāo)在生物學(xué)上是可行的。我們的研究表明，RPR高于0.77與RPR小于0.77之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)，說(shuō)明RPR高與局部晚期患者不良預(yù)后相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)血清RPR升高或PDW降低預(yù)示著同側(cè)鎖骨上或鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的不良預(yù)后。RPR和PDW是兩個(gè)成本低、收益高、易于計(jì)算的血液學(xué)參數(shù)，二者結(jié)合可能作為局部晚期乳腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。