乳腺癌患者預后影響因素的Cox模型分析

劉 璐 鄭新宇，2△

【提 要】 目的 調查乳腺癌伴同側鎖骨上或鎖骨下窩淋巴結轉移者的預后情況，并探討其血清水平與其預后生存的關系。方法 選取2011年1月至2017年12月中國醫科大學附屬第一醫院194例乳腺癌伴有同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移的患者，應用Cox模型分析血液學參數與其預后之間的關系。結果 總體平均生存時間為42.90(95%CI：37.55～48.25)個月，中位生存時間為37.00(95%CI：19.49～54.51)個月。多因素Cox回歸分析結果顯示：患者年齡小于50歲(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999)，腫物侵犯胸壁(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739)或大于50mm(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463)，紅細胞分布寬度/血小板計數(red cell distribution width(RDW)to platelet ratio，RPR)高于0.77(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226)，血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)低于10.9(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965)是同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移乳腺癌患者的不良預后因素。結論 血清RPR或PDW可以獨立預測乳腺癌伴同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移患者的不良預后。RPR或PDW可能作為一種簡單有效的新型血清生物學預后標志物，用于判斷預后及指導綜合治療。

乳腺癌是我國女性惡性腫瘤發病首位，盡管診斷和治療方法不斷進步，但乳腺癌仍是導致癌癥相關死亡的最常見原因之一[1]。同側鎖骨上淋巴結(ipsilateral supraclavicular lymph nodes，ISLN)轉移而無遠處轉移的乳腺癌患者約占所有乳腺癌患者的1%～4.3%[2-4]。ISLN的轉移常提示預后不良，據報道中位生存期約為2～4年[5-6]。目前指南推薦使用分子診斷試驗如Mamma Print和Oncotype Dx作為可靠的預后信息從而指導臨床。然而，由于成本高使其不能普遍使用。目前迫切需要建立簡單、高效、低成本的乳腺癌預后生物標志物。

血小板分布寬度是反映血小板容積大小的離散度的指標，用所測單個血小板容積大小的變異系數來表示。有meta分析研究顯示，高PDW水平與癌癥，尤其是乳腺癌和咽喉癌預后不良有明顯相關性[7]。紅細胞分布寬度與血小板計數比率，作為一項新指標，已被證明可反映炎癥的嚴重程度，并被用來預測慢性肝炎纖維化程度。Seretis等指出，升高的RDW可以作為鑒別乳腺良惡性腫瘤的輔助診斷工具[8]。此外，有研究表明血小板分布寬度與血小板計數之比(PDW/P)可以作為乳腺癌患者的預后因素之一[9]。然而，這些腫瘤相關炎癥指標對局部晚期乳腺癌患者ISLN轉移的預后價值卻鮮有報道。本次研究采用回顧分析的方法，對伴有同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移的乳腺癌患者的血清指標水平進行比較，旨在探討腫瘤相關炎癥指標血清PDW、RDW 的水平變化對于乳腺癌ISLN轉移患者的意義，現報道如下。

材料與方法

1.資料

選取2011年1月至2017年12月中國醫科大學附屬第一醫院194例乳腺癌伴有同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移的患者。平均年齡為54.70歲(28～78歲)，研究終點為總生存時間(overall survival，OS)。納入標準：首次就診診斷為單側原發性浸潤性導管癌或浸潤性小葉癌；活檢證實同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移，并且無遠處臟器轉移的患者；治療措施包括化療、手術切除和放療；治療開始前的外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P計數。排除標準：病理活檢證實遠處轉移；伴有其他腫瘤或有腫瘤病史；伴有心力衰竭或透析的患者；缺乏整套臨床病理數據的患者。

2.數據收集

臨床數據通過收集患者電子病歷信息獲得。患者的臨床數據包括年齡、月經情況、腫物大小、通過活檢標本免疫組化檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)，HER2免疫組化為陰性，3+為陽性，HER2(2+)者，采用FISH檢測HER2擴增情況。血常規實驗檢查收集未治療前外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P指標。通過電話隨訪確定患者OS，OS是指診斷第1天至患者死亡日期或失訪患者的末次聯系日期的時間。

3.分析方法

本研究采用SPSS Statistics 24.0軟件進行統計分析。連續型資料采用 Yale School of Medicine X-Tile_3.6.1 Software選擇最佳切點。分類變量采用頻數和1年、3年、5年生存率進行統計描述，變量組間生存率的比較采用log-rank檢驗。連續性變量采用均數(標準差)進行統計描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。獨立影響因素分析采用多因素Cox回歸分析模型，將單因素分析小于0.20的變量納入多因素Cox回歸模型，變量選擇采用LR前進法(sls=0.10，sle=0.05)。所有假設檢驗顯著性水平均取α=0.05。

結 果

194例伴同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移乳腺癌患者的臨床資料見表1，隨訪時間3～81個月，中位隨訪時間21個月，病死率為36.6%，1年、3年和5年生存率分別為87.9%、53.8%和41.8%(見圖1)，平均生存時間42.90(95%CI：37.55～48.25)個月，中位生存時間37.00(95%CI：19.49～54.51)個月。50歲以上患者PRP高于50歲以下患者，差異有統計學意義。其余組間比較差異均無統計學意義，見表2。

表1 患者一般資料和臨床資料的log-rank分析結果

圖1 總生存率(%)與時間(月)函數圖

表2 RDW、PDW、RPR、PDW/P在其余指標分組間的差別

1.多因素回歸分析切點的選擇

多因素回歸分析時選擇的最佳切點為log-rank檢驗P值最小點，結果見表3。

表3 Cox回歸變量賦值情況

2.多因素Cox回歸分析

通過多因素Cox回歸分析確定患者的獨立預后因素，分別是年齡、腫瘤大小、RPR、PDW。大于50歲患者死亡風險是小于50歲患者的0.610倍(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999，P=0.050)；侵犯、大于50mm、20～50mm死亡風險分別是小于20mm患者的6.503倍(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739，P<0.001)、3.023倍(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463，P=0.004)和3.042倍(HR=3.042，95%CI：1.534～6.034，P=0.001)；RPR大于0.77患者死亡風險是RPR小于0.64患者的1.880倍(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226，P=0.022)，PDW大于10.9患者死亡風險是小于10.9患者的0.581倍(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965，P=0.036)(見表4)。

表4 多因素Cox回歸分析

討 論

盡管乳腺癌的各類藥物研發發展迅速，但同側鎖骨上或鎖骨下轉移的乳腺癌患者生存率仍偏低，尋找出低成本、高效的指標預測這類患者的預后情況，對于指導臨床治療有著深遠意義。目前大量研究表明，腫瘤相關炎癥指標在癌癥預后中至關重要，炎癥反應是腫瘤微環境的重要特征，可以促進腫瘤的發生發展、增殖、侵襲及轉移，炎癥因子可以促進腫瘤免疫逃逸和遠處轉移[10]。之前有研究表明，RPR及PDW在癌癥中差異表達，但對于RPR及PDW與同側鎖骨上或鎖骨下轉移的乳腺癌患者預后生存之間的關系還沒有報道。

我們的研究顯示，在局部晚期乳腺癌患者中PDW高于10.9與PDW小于10.9之間差異存在統計學意義(P=0.036)，說明PDW高于10.9是局部晚期乳腺癌預后良好的一個有效指標。活化的血小板可能創造了一個促凝的微環境，使腫瘤細胞能夠用血小板覆蓋自己，并避開宿主免疫系統。RPR被證實是慢性肝炎患者肝纖維化和肝硬化嚴重程度的有力預測因子，也是急性胰腺炎和心肌梗死預后的重要標志[11-13]，這些研究結果表明RPR可以作為系統炎癥反應的標志物。既往文獻回顧中報道過炎癥因子的升高與乳腺癌患者的不良預后生存有關，如C反應蛋白、血小板與淋巴細胞比率等[14-15]。因此，RPR作為乳腺癌的可靠預后指標在生物學上是可行的。我們的研究表明，RPR高于0.77與RPR小于0.77之間差異存在統計學意義(P=0.22)，說明RPR高與局部晚期患者不良預后相關。

本研究發現血清RPR升高或PDW降低預示著同側鎖骨上或鎖骨下淋巴結轉移乳腺癌患者的不良預后。RPR和PDW是兩個成本低、收益高、易于計算的血液學參數，二者結合可能作為局部晚期乳腺癌患者的風險評估指標。