基于CT影像組學預測感染性腎結石的價值

蔣旭，曹海明，吳宇，馬學平，楊學貞

據統計，全世界超過1%～15%的人口存在尿石癥病史。國內成人的腎結石發病率約5.88%。臨床表現常為腰痛、血尿、發熱、惡心嘔吐等。尿石癥的診斷往往依賴于B超、腹部X線平片、靜脈尿路造影（intravenous urography，IVU）及CT等。其中，CT是診斷泌尿系結石的最佳方法，可以讓臨床醫師直觀的了解結石大小及結石距皮膚的距離，還有助于明確結石在尿路中的位置。明確診斷后，可根據病情和患者意愿選擇非手術治療（藥物溶石、體外沖擊波碎石）或者手術碎石治療。結石成分可分為感染性結石（碳酸磷、六水磷酸鎂銨）和非感染性結石（草酸鈣、尿酸、胱氨酸結石）。在手術碎石過程中，毒素被吸收進入患者的血液系統，導致術后發熱、寒戰，甚至出現嚴重的感染性休克。因此，術后感染并發癥在臨床上較為常見。目前單純的實驗室和影像學檢查無法明確結石成分，只能在術后對結石樣本進行成分分析，這并不能對術前診斷產生幫助。近年來，影像組學在臨床研究中的應用越來越廣泛。因此，本研究提出了在計算機輔助診斷技術下，基于大量量化的影像組學特征，結合臨床治療前因素，構建感染性結石的列線圖預測模型，從而協助臨床醫師評估感染性結石患者的發生風險，并制定出適合患者的診療方案，降低術后感染風險，保障手術過程的順利進行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年12月就診于蚌埠醫學院第二附屬醫院140例經PCNL治療的腎結石患者資料。入選標準：經CT（PHILIPS64排128層螺旋CT）檢查確診為腎結石；泌尿系統解剖結構正常；由同一組醫生實施經皮腎鏡碎石取石術；術后完善結石成分分析。排除標準：心肺功能異常；凝血功能異常；存在嚴重尿路感染；脊柱畸形不能取截石位；腎功能明顯受損者；合并有泌尿系統腫瘤的病人。以結石主成分≥70%定義結石性質，分為感染性結石49例和非感染性結石91例。例：一水草酸鈣、碳酸磷灰石比例為3：7，定義為感染性結石；一水草酸鈣、碳酸磷灰石比例為2：8，定義為感染性結石；一水草酸鈣、碳酸磷灰石比例為7：3，定義為非感染性結石。利用R統計軟件（version 1.1.463），采用隨機種子法按照7∶3將病人數據隨機分為訓練集98例和驗證集42例。收集病人臨床治療前因素和術前影像資料，并根據病人CT提取相應的影像組學數據。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 收集數據

收集病人臨床資料，包括性別，年齡，術前血常規、尿常規、生化常規等。

收集病人CT圖像資料，以Dicom文件格式導入3D Slicer（version4.11.0）圖像分析軟件，構建Radiomics數據庫，并手動勾畫所有層面的感興趣區域（volume of interest，VOI），即泌尿系結石所在區域。在勾畫結石輪廓時，手動設置相關參數，方便區分腎及腎周組織，使得VOI的選擇更為準確。影像組學特征數據源于對感興趣區域的計算，為減小誤差，每位病人的結石輪廓線均由3位泌尿外科醫生及1位放射科醫生劃取。繪制完畢后，由另外1位具有高級職稱的泌尿外科醫生檢查糾正，以確定病人的整個結石被包含在VOI中（圖1）。

圖1 感興趣區域（VOI）的劃取：原圖像（A）；劃取VOI后的圖像（B，白圈為劃取工具）

利用計算機程序設計語言工具Python（version 3.8），使用PyRadiomics語言分析包進行特征值提取計算。

PyRadiomics是一個開源的分析平臺。包含了目前所有的影像紋理分析算法，利用相對應的Dicom格式開源模塊，對數據文件進行解碼和數據獲取，通過定義及批量計算來實現數據處理，最終可以得到量化后的影像組學特征。共提取出105個影像組學特征，包括：①一階統計量特征（first-order statistic）；②高階紋理特征--灰度級共生矩陣（graylevel co-occurrence matrix，glcm）、灰度級依賴矩陣（gray level dependence matrix，gldm）、灰度級長度矩陣（gray-level run length matrix，glrlm）、灰度級形狀矩陣（gray-level size zone matrix，glszm）和鄰域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix，ngtdm）；③形狀特征（shape-based）。

不同影像組學數據是由不同的算法計算得到，為了減小誤差，對所有影像組學數據進行標準化處理，使各變量之間具有可比性。提取影像組學特征，采用標準化后的數據進行分析，并根據4位醫生的數據取平均值。

1.3 數據分析及模型構建

對臨床治療前因素分析得到有意義的變量，對105個影像組學特征采用LASSO回歸分析進行數據選擇，結合二者的變量進行logistic多因素分析，選出最佳特征選集，構建預測模型。最后利用驗證集數據檢驗最佳模型效果，并繪制校正曲線評估模型效能。

列線圖模型的建立和驗證均采用R統計軟件（version 1.1.463），模型評價指標為分辨度和符合度，采用ROC曲線下面積評價模型的分辨度，繪制校正曲線評價模型的符合度，外部驗證利用驗證集數據評估模型效果并繪制ROC曲線。

2 結果

2.1 臨床治療前因素

共140例病人被納入分析，差異有統計學意義的臨床治療前因素分析結果（表1）顯示，訓練集兩組在女性、尿蛋白、尿堿性、尿亞硝酸鹽、尿培養、尿白細胞、尿白細胞數、血尿酸結果有統計學意義（

P

＜0.05）。

表1 訓練集臨床資料比較

2.2 影像組學特征

共提取出105個影像組學特征，數據標準化后，采用LASSO回歸分析法篩選數據，得到8個相關性較高的影像組學特征變量（表2），包括：2個一階統計量（first-order）特征、2個灰度級共生矩陣（glcm）特征、1個灰度級依賴矩陣（gldm）特征、1個灰度級形狀矩陣（glszm）特征、1個鄰域灰度差分矩陣（ngtdm）特征；1個形狀（shapebased）特征。

表2 影像組學數據LSAAO回歸分析結果

first order-Energy：圖像中體素值大小的量度。first order-Median：感興趣區域的中間灰度強度。glcm-Cluster Shade：群集陰影是表示偏度和均勻性的量度。陰影越大，表示均值越不對稱。glcm-Informal Measure of Correlation 2：相關性的信息量度2評估了概率分布之間的相關性（即量化紋理的復雜性）。gldm-Large Dependence Low Gray Level Emphasis：大依賴性低灰度級強度，可測量出具有較低灰度值的聯合分布。glszm-Zone Variance：區域差異是度量區域大小量的方差。ngtdm-Coarseness：粗度是對中心體素及其附近像素之間的平均差異的度量，并且指示了空間變化率。較高的值表示較低的空間變化率和局部較均勻的紋理。shape-Least Axis：此特征產生感興趣區域封閉橢球的最小軸長度，并使用最大主成分計算。

使用LASSO回歸對影像組學特征進行多變量分析的結果顯示了選定的預測變量及其相應的系數。此表中負系數表示變量值與感染性結石呈負相關，例如first order-Energy變量值每增加1，感染性結石的預測概率就會降低約0.072個百分點。

2.3 構建模型

對訓練集數據中8個臨床治療前因素和8個影像組學特征進行logistic多因素分析，得到4個差異有統計學意義的變量（表3）。分別是：女性、尿堿性、Cluster Shade（灰度級共生矩陣-群集陰影）、Large Dependence Low Gray Level Emphasis（灰度級依賴矩陣-大依賴性低灰度級強度）。這4個變量共同組成最佳特征選集，構建預測模型，根據ROC曲線下面積對模型預測效能進行評價，結果顯示出良好的預測效能AUC（0.892，95%

CI

：0.830～0.954），驗證集評估綜合模型AUC（0.842，95%

CI

：0.702～0.981），表現出良好的符合度（圖2）。

圖2 采用經皮腎鏡取石術治療腎結石140例訓練集（2A）和驗證集（2B）的ROC曲線

表3 經皮腎鏡取石術治療腎結石140例logistic多因素分析結果

對訓練集模型構建校正曲線（圖3），直虛線表示理想曲線，斜率為1；實曲線為標準校準曲線，表示誤差修正；虛曲線為預測點之間的連線，表示表觀曲線。兩曲線接近斜率為1的直線，表明構建的模型符合度較好。

圖3 感染性結石預測模型的校正曲線

2.4 模型可視化

將預測模型可視化，構建列線圖（圖4）。列線圖顯示：病人符合女性（Female）、pH≥7（Urine Alkaline）且影像組學特征變量群集陰影（Cluster Shade）和大依賴性低灰度級強度（Large Dependence Low Gray Level Emphasis）數值增加，評分會增加，發生感染性結石的可能性也會增加。例：女性病人，尿呈堿性，劃取VOI后利用PyRadiomics語言分析包計算群集陰影為0.5，大依賴性低灰度級強度為0.5，則對應各項分值為30、20、40、30，總分為120，對應風險指數（RISK）約為0.84，即感染性結石可能性為84%。

圖4 采用經皮腎鏡取石術治療腎結石140例術前判斷感染性結石發生風險的列線圖

3 討論

泌尿系結石作為泌尿外科最常見的疾病，世界各國患病率可達10%～25%，與女性相比，男性患泌尿系結石的風險更高。患者多因疼痛、血尿、發熱等原因就診。有研究表明，腎結石是慢性腎功能不全的一個明確和獨立的危險因素。人體內的嘌呤堿基在黃嘌呤氧化酶的作用下，最終形成水溶性差的尿酸，當飲食中嘌呤過高，致使血中尿酸含量升高，進一步導致尿中尿酸濃度過高，晶體析出并聚集形成較大的結石，當尿液pH值低于尿酸的電離常數（pKa＜5.5）時，尿酸更容易沉淀。草酸鈣結石是由于過量的草酸被人體吸收以后，首先導致高草酸尿癥，再與Ca結合形成難溶的草酸鈣沉淀，最終沉積在腎內形成結石。感染性結石的形成是由于含脲酶微生物引起的持續性尿路感染，同時產生的脲酶對尿中的尿素進行分解，不斷形成結石結晶，包裹著細菌的結晶聚集成結石。

CT具有無創、便捷的特點，是泌尿系結石診斷的重要影像學檢查手段，有助于明確結石位置、大小。為此，本研究嘗試以臨床治療前因素結合影像組學特征，收集可能導致感染性結石形成的變量，探討術前預測感染性結石的可行性。本研究中，回顧性分析了140例腎結石病人，從臨床治療前因素中獲得2個最佳特征選集（女性、尿堿性），從影像組學特征變量中篩選出2個最佳特征選集（群集陰影、大依賴性低灰度級強度），最終構建出感染性結石發生的列線圖預測模型。校正曲線表明該研究構建的模型符合度較好。

本研究結果表明，在臨床治療前因素中，女性和尿堿性是預測感染性結石的獨立危險因素，尿堿性的女性病人，其發生感染性結石的可能性較其他病人高。Yongzhi L等人對866例尿路結石病人進行研究，其中178名存在尿路感染的病人中，女性占比高于男性（32.0%和15.8%），他們認為年齡大于60歲的病人更容易被感染。Prochaska M等認為，51～70歲的女性病人數量多于男性，這可能由絕經后雌激素下降所致。結果可見，尿液偏堿性的女性病人發生感染性結石可能性較大。Ye Z和他的研究團隊對中國七個城市搜集的49317名泌尿系結石病人進行大數據分析，發現草酸鈣和尿酸結石多見于男性，碳酸磷結石和磷酸鎂銨結石在女性病人中更常見。感染性結石多發生于持續或反復發作的尿路感染病人，女性病人因尿道較短，上行感染易導致尿路感染的發生。

尿素是人體尿液的正常成分，尿液中的尿素在尿素酶的催化下分解為二氧化碳和氨，氨經一系列化學反應繼續分解成銨離子和氫氧根離子，氫氧根離子的增多直接導致尿液偏堿性，相應的，pH值出現增高跡象。產尿素酶微生物的存在對上述反應起“正向催化”作用，使尿液pH值處于偏堿性的范圍。反之，pH值較高又會使結石溶解度降低，加速了感染性結石的形成。汪健認為，尿pH值升高會促進金屬鹽在尿液中逐漸達到飽和，磷酸鎂銨等感染性結石成分的溶解度降低，最終導致其結晶析出進一步形成結石。

模型中2個影像組學特征，glcm-Cluster Shade又叫群集陰影，是表示偏度和均勻性的量度，可能和結石的褶皺程度相關（褶皺處與光線形成反射陰影），越粗糙，值越大，表示三維空間內越不對稱。筆者認為這可能是由感染性結石內部存在分層現象，造成結石內部密度不均勻。gldm-Large Dependence Low Gray Level Emphasis又叫大依賴性低灰度級強度，可測量出具有較低灰度值的聯合分布。感染性結石三維空間內部密度不均，與含鈣量多的草酸鈣結石相比，其灰度值較低。該值可以測量出結石低灰度值的分布情況，較高的值表示圖像中低灰度值的濃度更大。二者均由手動勾畫VOI，再由PyRadiomics語言分析包計算得出。

精準醫療的推廣推動了疾病靶向治療研究的進一步深入，提取疾病的個體表征是精準醫療發展的前提。在這一基礎上，“組學”應運而生。其中影像組學使用最廣泛，它是基于放射成像，借助特定算法提取多個放射標記。影像組學通過計算機輔助診斷技術將MRI、CT等影像中的特征轉化為可量化的數據，用客觀的數字間接表達抽象的影像特征，并對提取到的數據進行分析，最終建立預測模型。目前，影像組學已被用于腫瘤良惡性鑒別、術后生存期預測及術前淋巴結轉移等。隨著影像學檢查技術在臨床工作中的不斷完善，針對泌尿系結石成分的無創分析研究也越來越多見。通過對病人泌尿系結石的成分分析，有助于選擇個體化治療方式，并對病人預后及結石預防具有指導意義。Tailly等通過收集尿液沉積物進行化學分析，并提出可以根據結石的放射性特征來預測結石成分。劉杰瓊、王斌認為雖然螺旋CT通過測量CT值預測結石成分存在較大誤差，而在純結石的分析中，雙源雙能量CT準確率要明顯優于螺旋CT。有相關研究表明，光子計數探測器和雙源CT均有助于鑒別結石成分，而且前者能夠在一定程度上區分草酸鈣結石和碳酸磷結石。

術前預測結石成分有助于改善手術病人預后并在一定程度上減緩結石復發進程。對于最常見的草酸鈣結石，口服草酸降解酶，在胃腸中降解草酸，可降低人體對草酸的吸收從而降低尿液中草酸鹽濃度，減少結石形成。尿酸結石病人，可通過控制血尿酸水平、堿化尿液和避免高嘌呤飲食來預防結石。對于感染性結石病人，需要控制尿路感染，并防止出現尿pH值較高的情況，創造不利于感染性結石結晶析出的條件。對于手術方式的選擇，PCNL常用于治療腎結石，但術后感染和出血在臨床中較常見。因此鄭奇傳等認為輸尿管軟鏡聯合鈥激光碎石可以避免PCNL帶來的出血、腎組織損傷、腎萎縮等風險。

本研究使用影像組學特征變量結合臨床治療前因素進行分析，一方面，其具有無創和可重復性的特點，不受病人個體影響。另一方面，使用計算機輔助診斷技術對患者影像圖片進行信息提取及分析，構建預測模型，繪制列線圖，可以輔助臨床醫師讀取無法用肉眼識別的影像信息。因此，影像組學具有巨大的臨床應用潛力，有較高的實用性，是精準醫學的重要手段。

4 結論

綜上所述，本研究顯示女性、尿堿性及影像組學特征（群集陰影、大依賴性低灰度級強度）是術前預測感染性結石的相關因素，在此基礎上繪制的列線圖使用簡便，可用于指協助臨床醫師評估感染性結石患者的發生風險，并制定出適合患者的診療方案，降低術后感染風險，保障手術過程的順利進行，并能提供針對性強的建議預防結石復發。但本研究仍存在變量多、樣本量少的局限性，需要更大樣本量的分析進一步完善研究。