健康孕婦不同妊娠期血清同型半胱氨酸水平分析

劉艷 葉青 歐陽凱 陳寶琳 鄭冼華

廣東省婦幼保健院檢驗科，廣州 510030

同型半胱氨酸（Hcy）是人體內含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產物，血清中Hcy含量與遺傳、營養、雌激素及年齡等因素有關。近年來發現，出生缺陷及妊娠相關疾病的發生不僅和葉酸缺乏直接相關［1］，而且還和體內Hcy的異常代謝有關［2］。缺乏葉酸和維生素B12導致血中Hcy向蛋氨酸轉化受阻，易造成高同型半胱氨酸血癥（HHcy），HHcy與習慣性流產、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、胎兒發育異常等具有一定相關性［3-6］，對于婦女孕產期健康及嬰兒出生缺陷干預具有重要指導意義。然而，關于妊娠期HHcy的診斷界值目前尚無統一標準。本文旨在通過檢測1 123例健康孕婦和87例健康育齡婦女的Hcy水平，以了解不同妊娠期Hcy的水平及參考區間，并為妊娠期HHcy的臨床診斷提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月在本院產前檢查并足月分娩的健康孕婦1 123例，其中妊娠早期組（妊娠1～12周末）174例、妊娠中期組（妊娠13～27周末）500例、妊娠晚期組（妊娠28周至分娩前）449例。孕婦均符合以下標準：（1）健康育齡婦女，年齡范圍為20～40歲；（2）孕前3個月和孕早期3個月均正常服用葉酸；（3）排除原發性糖尿病、高血壓、冠心病、肝炎；（4）排除妊娠合并癥如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、前置胎盤等疾病；（5）規律產檢，分娩正常足月新生兒；（6）無吸煙、酗酒嗜好，肝腎功能均無異常。選取同時期的健康育齡婦女87例作為健康對照組。

1.2 儀器與試劑 Hcy試劑盒（循環酶法）由四川邁克生物科技有限公司提供。檢測儀器為西門子ADVIA 2400全自動生化儀。

1.3 方法 空腹抽取肘靜脈血2 ml，置于一次性真空采血管中，并在2 h內分離血清檢測。采用循環酶法，每次檢測前進行室內質控分析，運行低值高值兩水平質控，質控在控再進行標本檢測。

1.4 統計學處理 應用SPSS19.0統計學軟件，正態分布的計量資料以（±s）表示，采用One-Way ANOVA對各組試驗結果進行方差分析，如果各組Hcy水平差異有統計學意義，則進行多重比較。若各組方差齊選擇Bonferroni檢驗，若各組方差不齊選擇Tamale’s T2檢驗。相關性分析采用直線相關與回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同組別血清Hcy水平變化比較 通過方差分析顯示，不同孕期組的Hcy水平差異有統計學意義（F=104.782，P＜0.001）。多重比較Bonferroni檢驗顯示，妊娠早期組與妊娠中期組Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；妊娠晚期組與妊娠早期組、妊娠中期組Hcy水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；且妊娠早期、中期、晚期與健康對照組比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 影響健康孕婦血清Hcy水平的單因素分析 線性相關分析發現，妊娠期婦女的年齡、孕周與其血清Hcy水平在P=0.01水平（雙側）上顯著相關（r=0.090、0.046）。分別進行各組Hcy水平線性相關分析發現，妊娠早期組、妊娠中期組血清Hcy與妊娠期婦女的年齡、孕周無相關關系。只有妊娠晚期組血清Hcy與妊娠期婦女的年齡、孕周在P=0.05水平（雙側）上顯著相關。

3 討 論

目前認為，正常Hcy參考值隨種族、地域、檢測方法的不同而有所差別，正常血漿Hcy水平為5～15μmol/L，血清Hcy水平稍高，正常妊娠婦女血清Hcy水平低于孕前。我國在Hcy水平用于出生缺陷干預及孕期健康評估指標的規范應用這一領域尚處于空白，因此檢測孕期Hcy水平確定孕期Hcy平均水平和不同孕期Hcy的參考區間，可以對HHcy進行早期干預、早期治療，提高孕婦健康水平，降低新生兒出生缺陷率。

有關研究指出，正常妊娠期婦女血清Hcy水平從孕早期開始下降，孕中晚期降至孕前的50%～60%，然后維持在相對較穩定的水平直至分娩［7］。本研究通過檢測1 123例孕產期婦女的Hcy水平，并根據其檢測Hcy水平時所處孕周不同分為妊娠早期組、妊娠中期組、妊娠晚期組3組，確定各組Hcy的基線水平。從數據上可以發現，健康育齡婦女Hcy水平為（8.52±3.92）μmol/L，早孕期為（6.31±2.84）μmol/L，中孕期為（6.01±2.96）μmol/L，晚孕期Hcy水平為（7.76±3.65）μmol/L，與上述研究有一定相關性。另外，有國內外研究表明，Hcy水平高于正常值的P75以上，孕婦發生妊娠期并發癥及胎兒畸形等危險性增加。本研究數據顯示，孕早期婦女血清Hcy的P75水平為7.13μmol/L，孕中期婦女血清Hcy的P75水平為6.90μmol/L，孕晚期婦女血清Hcy的P75水平為9.00μmol/L，與駱嬋珍等［7］提出的早孕Hcy水平＞7.53μmol/L（P75）、中孕＞7.21μmol/L（P75）、晚孕＞8.32μmol/L（P75）較接近。其差異可能與不同孕期妊娠婦女例數不同，以及檢查的各孕期妊娠婦女年齡差異相關；還可能與妊娠婦女所處地域及飲食習慣和是否服用葉酸、維生素B12等因素相關。

本研究發現早中孕期婦女較正常育齡婦女Hcy水平略有下降，而后期又慢慢升高直至分娩。發生以上變化的原因可能是妊娠期婦女攝取多于生理需要量的葉酸，有效地抵抗了葉酸Hcy代謝缺陷，增加了紅細胞葉酸水平，從而正常妊娠期女性血清Hcy水平降低。也有研究指出這一變化可能與雌激素水平升高有關，妊娠早期Hcy水平即會出現生理性下降。妊娠中期，機體血容量增加致血液被稀釋，同時胎兒對必需氨基酸的需求增加致Hcy過度甲基化，隨著孕婦雌激素水平進一步升高Hcy水平反而降低［7］。正常妊娠晚期Hcy水平又逐漸升高，可能是由于孕婦和胎兒代謝產物增多，腎臟負擔加重，腎血漿流量及腎小球濾過率迅速提高，導致葉酸及水溶性維生素B丟失增加，從而體內Hcy水平升高。當Hcy水平超過一定濃度時，就會直接或間接損傷血管內皮細胞［8］，而妊娠期女性對Hcy損傷敏感度提高，所以Hcy水平輕度升高即可導致一系列血管內皮細胞受損。血清Hcy水平過高還可對胚胎有直接毒性，可引起血管內皮損傷，促進氧化型低密度脂蛋白形成，促進血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖［9］，從而誘使動脈粥樣硬化的發生［10］，引發高血壓及其他血管性病變，妊娠女性表現為妊娠高血壓或其他類型的不良妊娠結局。

表1 健康孕婦與健康對照組的血清同型半胱氨酸水平變化

本文采用循環酶法，此方法操作簡便、干擾因素少、重復性好、線性范圍較寬，并與高效液相法有較好的相關性，完全符合實驗室常規檢測的需要［11］。本研究樣本量較大，隨訪難度高，不能逐一排除影響因素，所得結果可能有一定偏差，不能完全反映妊娠婦女的Hcy水平。此外，本研究所選取的妊娠婦女均為在本院進行產前檢查并住院足月分娩的，故所研究的妊娠婦女Hcy水平有一定的地域性，只能為本院提供依據，有一定的局限性。如果想要得到一個比較符合我國婦女圍孕期Hcy的正常值標準，還需結合更多其他地區的相關研究才能確定。

許多研究指出補充葉酸和水溶性維生素B可以有效降低血清Hcy水平，從而葉酸和水溶性維生素B成為治療HHcy的潛在藥物。Cotlarciuc等［12］研究證實了葉酸能顯著降低血清Hcy水平，同時指出葉酸對HHcy的治療效果與遺傳因素存在密切聯系，而與飲食習慣和年齡關系不大。研究指出單獨服用維生素B6、B12降低Hcy水平的效果不明顯，只有與葉酸同時服用才可顯著性降低Hcy水平，且治療效果要比單獨進行葉酸治療效果更明顯。因此，妊娠婦女注意監測Hcy水平，聯合補充葉酸和水溶性維生素B，糾正葉酸缺乏，降低血清Hcy水平，有利于產婦孕期保健及胎兒生長發育，降低出生缺陷，具有重要的意義。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。