2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與尿微量白蛋白/尿肌酐的相關性

李雨婷 蔡可英 樊寬魯 耿艷 張婷

(1徐州醫科大學,江蘇 徐州 221000；2徐州醫科大學第二附屬醫院內分泌科)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在沒有過量攝入酒精或其他原因導致肝臟疾病，引起肝細胞中脂肪的過量積累(>5%)。隨著時間的推移，這種狀況可能會增加發展為肝硬化、終末期肝病和肝細胞性肝癌的風險〔1〕。NAFLD已經被證實可以增加T2DM患者的心血管疾病等大血管病變的死亡風險，關于其與糖尿病微血管病變的研究日益增多，糖尿病微血管病變累及全身，糖尿病腎病為其主要臨床表現，近年來越來越多國內外研究數據表明NAFLD與糖尿病腎病有獨立聯系，尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)作為全身微血管病變的信號，是目前最有文獻證明的糖尿病慢性腎臟病發生的預測因子，本文旨在對肝纖維化程度與ACR的相關性做闡述。肝穿刺活檢雖為確定肝纖維化嚴重程度的金標準，但因其侵襲性、有創性、存在風險等，在大規模人群中不適用，Angelo等〔2〕利用常見的臨床指標〔年齡、體重指數(BMI)、空腹血糖(FPG)受損或者糖尿病、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶(AST/ALT)、血小板(PLT)、尿微量白蛋白(mALB)〕創建了可以證明肝纖維化程度的NAFLD肝纖維化評分(NFS)系統，美國肝病研究聯合會及歐洲肝臟研究聯合會推薦用于肝活檢篩查，?nnerhag等〔3〕通過對144例經活檢證實的NAFLD的研究證明NFS評分系統可用于確定NAFLD患者未來肝相關事件的風險、總死亡率、代謝綜合征的發生率。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD肝纖維化與ACR的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象 徐州醫科大學第二附屬醫院2018年2月1日至2019年5月25日T2DM患者240例，其中T2DM組105例，T2DM+NAFLD組135例，鑒于肝臟組織學的難以獲得，NAFLD診斷依據2010年修訂的“NAFLD診療指南”的臨床工作診斷標準：以下滿足任意一條可診斷①肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；②有代謝綜合征相關組分的患者出現不明原因的血清ALT和(或)AST、谷氨酰轉肽酶(GGT)持續增高半年以上。影像學診斷為：規定具備以下3項腹部超聲表現中的兩項者為彌漫性脂肪肝： ①肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減〔4〕。排除標準：①飲酒量>140 g/w(女性>70 g/w)；②病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病、全胃腸外營養等可以導致脂肪肝的特定疾病。

1.2觀察指標 所有受試者都接受了肝臟超聲檢查，脂肪肝的存在由一位經驗豐富的超聲科醫生測定，收集患者的住院期間的臨床資料：包括性別、年齡、病程、身高、體重、腰圍(WC)、臀圍(HIP)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。計算體重指數(BMI)，所有研究對象要求晚上10點后禁食水，于次日清晨8點空腹狀態下采集靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ALT、AST、GGT、血清白蛋白(ALB)及PLT，留晨起時尿液測定mALB、尿肌酐(Ucr)，并計算ACR；同時計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NAFLD肝纖維化評分(NFS)=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMl(kg/m2)+1.13×FPG受損/糖尿病(是+1，否+0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)；NFS>0.676為進展性纖維化組，-1.455～0.676為中間狀態組，NFS<-1.455為排除進展纖維化組〔5〕。

1.3統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、方差分析、秩和檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組一般資料、臨床指標對比 T2DM+NAFLD組BMI、WC、HIP、DBP、FPG、ACR、ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HOMA-IR均明顯高于T2DM組，HDL-C明顯低于T2DM組(P<0.05，P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般資料、臨床指標〔M(Q25～Q75)〕

2.23組一般資料、臨床指標對比 3組年齡、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST、GGT、TG、TC差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。進展性肝纖維化組年齡、ACR、AST明顯高于中間狀態組，年齡、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST明顯高于排除進展性纖維化組，TG、TC明顯低于排除進展性纖維化組，中間狀態組年齡、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、ALT、AST明顯高于排除進展性纖維化組，TC明顯低于排除進展性纖維化組(P<0.05,P<0.001)。見表2。

表2 3組一般資料、臨床指標對比〔M(Q25～Q75)〕

2.33組間微量白蛋白尿發生率比較 ACR<30 mg/g為正常無白蛋白尿發生，30～300 mg/g為微量白蛋白尿，ACR>300 mg/g為大量蛋白尿，肝纖維化分組檢驗得出隨著肝纖維化程度的進展，微量白蛋白尿的發生率呈遞增趨勢，組間比較均具有顯著差異(P<0.05)。見表3。

表3 3組微量白蛋白尿的發生率比較〔n(%)〕

2.4T2DM合并NAFLD進展性纖維化的Logistic回歸 以NFS為因變量，各觀察指標為自變量進行單因素Logistic回歸分析，顯示年齡、病程、BMI、腰圍、ACR與進展性肝纖維化有相關性(P<0.05)。

再將BMI、腰圍、ACR、年齡、病程單因素分析有意義的指標進入自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示ACR、年齡、BMI、腰圍為進展性肝纖維化的危險因素。見表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化的Logistic回歸

3 討 論

NAFLD是臨床上常見的慢性肝病之一，隨著經濟的發展及生活水平的提高，其發生率在逐年提高〔6〕，尤其在T2DM及代謝綜合征人群中顯著增高，ACR是發現早期腎臟病變最敏感、最可靠的診斷指標，微量白蛋白尿多數的發生與分子屏障受損有關，是微血管病變的早期表現。無論是微量還是大量蛋白尿，都與終末期腎病的發生密切相關。Yilmaz等〔7〕通過土耳其的87例經活檢證實的NAFLD證明微量白蛋白尿的存在能獨立預測NAFLD患者肝纖維化的嚴重程度。

本回顧性研究Logistic回歸分析顯示，ACR是進展性肝纖維化的危險因素，考慮糖尿病腎病發生與肝纖維化嚴重程度存在顯著相關性，但因果關系如何尚需要更多的臨床研究證明，早在2008年，Targher等〔8〕通過對1 760例門診T2DM患者6.5年的隨訪研究表明NAFLD與T2DM患者慢性腎病發病率的增加有關，獨立于其他混雜因素。肝臟本身不僅是調節葡萄糖和血脂代謝的重要因子，也是炎癥性反應的主要生成源頭〔9〕。目前多數學者認為NAFLD肝纖維化可能通過加重全身和肝臟的胰島素抵抗，胰島素抵抗可釋放多種促炎癥、促凝血、促氧化和促纖維化介質，使得胰島素抵抗成為NAFLD肝纖維化和CKD之間可能的機制聯系，從而惡化腎臟血流動力學，導致腎臟疾病的發生。其致病機制考慮以下幾個方面：①由于能量攝入及脂肪生成的增加，導致脂聯素水平下降，作為媒介的能量傳感器5-AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活隨之相應降低，加快了促炎癥和促纖維化機制〔10〕；②腎素-血管緊張素系統(RAS)可能通過增加異位脂質沉積、促炎細胞因子生成以及促進胰島素抵抗推動肝臟和腎臟疾病進展〔11〕；③增加的氧化應激通過核紅系相關因子-2上調多種抗氧化和解毒酶的轉錄，導致肝臟脂肪沉積及腎功能損害〔12〕；④腸道微生物群增加尿毒癥毒素的產生可能通過炎癥、氧化和纖維化途徑誘導進一步的腎、肝和心血管損傷〔13〕。

隨著現代生活水平的提高，高熱量的攝入及多吃少動的生活方式已成為現代人代謝異常的高危因素，國內外研究表明NAFLD肝纖維化與代謝綜合征密切相關，BMI、WC為代謝綜合征的組成成分，因此BMI、WC增加肝纖維化風險，與外周脂肪組織脂肪分解增加導致循環中非酯化脂肪酸水平升高，被肝臟吸收并酯化成TG〔14〕。胰島素信號通路受損導致代償性高胰島素血癥。高胰島素血癥降低糖原合成，增加肝臟脂肪酸攝取，改變TG轉運〔5〕，抑制肝臟氧化，形成惡性循環。

最后，NAFLD肝纖維化程度與年齡的相關：肝細胞的自我永存的炎癥和凋亡周期在某些方面受到調節因子如脂肪因子、毒性脂類物質、線粒體功能障礙、血管紊亂和可能的腸道細菌內毒素的影響。而衰老可以改變其中的一些調節因子，例如通過改變sat/vat分布，影響脂聯素水平，減少肝血流量，降低衰老肝臟適應損傷的能力〔15〕。這種變化可能導致NAFLD肝組織學惡化，導致肝纖維化的進展。

NAFLD患者的慢性腎病的易感風險顯著提高，致死率明顯增加，已成為西方發達國家肝臟移植的常見原因〔16〕，本文通過對ACR與進展性纖維化的相關性，提高臨床醫生對于T2DM合并NAFLD高水平ACR的足夠重視，應警惕此類患者進展性纖維化的風險性，降低醫療成本。目前研究認為NAFLD的治療首先改變不良生活方式，其次是藥物治療，目前尚無治療特效藥，處于臨床研究階段的藥物包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、微生態劑、降脂藥、減肥藥、促肝抗炎藥物及中藥等，因此未來仍需要大量的臨床研究早日開發出安全有效的治療NAFLD的藥物〔17〕。