藥物性肝損傷診療研究進展

劉師偉

天津津南醫(yī)院，天津 300350

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指在治療期間，由藥物本身及（或）其代謝產(chǎn)物引起的肝功能異常，包括肝細胞的毒性損傷或過敏反應(yīng)引起的肝損傷。近年DILI的發(fā)生率總體呈上升趨勢，已成為藥物研發(fā)中斷或上市后遭遇退市最常見的原因，也是西方國家急性肝衰竭的主要病因，占全球藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的3%～9%［1］。研究表明，在我國DILI約占住院急性肝炎患者的10%，由藥物引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高占成人患者的10%～50%［2］。由于DILI的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)改變多種多樣，發(fā)病機理復(fù)雜，缺乏特異的診斷生物標志物，給臨床診治帶了巨大挑戰(zhàn)。本文主要對近年來有關(guān)DILI的發(fā)病機制和診療進展作一綜述，以期為DILI以的臨床規(guī)范診治和科學(xué)研究提供參考。

1 常見引起藥物性肝損傷藥物

全球目前已有超過1100種具有肝臟毒性的市售藥物，DILI已成為世界關(guān)注的重大醫(yī)學(xué)安全問題。常見藥物包括非甾體類抗炎藥（阿司匹林、對乙酰氨基酚、雙氯酚酸、尼美舒利等）、抗感染藥（阿莫西林-克拉維酸、米諾環(huán)素、利福平、異煙肼等）、調(diào)節(jié)血脂藥（阿托伐他汀、洛伐他汀、非諾貝特等）、抗腫瘤藥（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、紫衫醇、阿糖胞苷等）及中草藥和膳食補充劑（如關(guān)木通、土三七、何首烏等）等［3］。在西方國家，因?qū)σ阴０被樱ˋcetaminophen，APAP）過量導(dǎo)致的DILI占急性肝功能衰竭的40%～50%。沈弢等［4］對我國發(fā)生的DILI病例統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，我國導(dǎo)致DILI的前五種藥物分別為中草藥和膳食補充劑、抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥以及免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥、精神治療藥，占比分別為：26.81%、21.99%、8.34%、6.08%、4.9%。因此，需充分認識這些可導(dǎo)致DILI的藥物，為臨床診療DILI提供重要參考。

2 藥物性肝損傷的發(fā)病機制

DILI的發(fā)病機制復(fù)雜涉及遺傳因素、氧化應(yīng)激、免疫損傷及線粒體損傷等方面，迄今尚未完全闡明［5］。當前研究表明，DILI的發(fā)生是多重機制共同或先后作用的結(jié)果。其機制一般分為劑量依賴性的直接藥物性肝損傷與特異質(zhì)性藥物性肝損傷。

2.1 直接藥物性肝損傷機制

直接藥物性肝損傷是指藥物或其代謝產(chǎn)物直接引起的肝臟實質(zhì)細胞損傷。藥物直接肝毒性多與藥物劑量有關(guān)，可預(yù)測、潛伏期短。APAP肝毒性屬于直接藥物性肝損傷［6］。APAP在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸及硫酸鹽結(jié)合物，小部分APAP由細胞色素P450氧化酶系（cytochrome P450，CYP450）生物轉(zhuǎn)化后，生成毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯 醌 亞 胺（N-acetyl-p-benzo-quinone imine，NAPQI），NAPQI在谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）催下解毒，NAPQI具有生物加成作用，過多的NAPQI會耗盡GST，直接損傷肝細胞，引起氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而引起急性肝細胞壞死［7］。

2.2 特異質(zhì)性藥物性肝損傷機制

特異質(zhì)性藥物性肝損傷與機體的代謝特異質(zhì)和免疫特異質(zhì)有關(guān)。特異性肝毒性在部分特異性個體中出現(xiàn)，損害不重復(fù)出現(xiàn)，與發(fā)生與劑量無關(guān)，服藥后不會即刻發(fā)生，具有不可預(yù)測性。目前研究證實，特異質(zhì)性藥物性肝損傷多因藥物代謝相關(guān)酶缺損、代謝酶活性降低及免疫應(yīng)答反應(yīng)異常引起［8］。特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生與CYP450密切相關(guān)，CYP450引起DILI發(fā)生的機制包括：各種原因引起CYP450酶活性降低或失活，藥物在體內(nèi)蓄積引起肝損傷；CYP450酶代謝過程生成有毒的活性物質(zhì)如親電子基、自由基等，使肝細胞鈣離子轉(zhuǎn)運障礙，損傷線粒體、抑制ATP合成，引起脂肪變性，最終導(dǎo)致肝細胞的壞死；代謝過程中的藥物或代謝中間體與肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物，形成具有抗原性的靶位，進一步觸發(fā)免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細胞的炎癥和壞死［9］。

3 藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)及分型

3.1 臨床表現(xiàn)

DILI的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，可以是無癥狀的肝功異常或急、慢性肝損傷。多數(shù)患者可僅有肝臟酶學(xué)指標改變而無明顯癥狀。部分患者表現(xiàn)為非特異性的癥狀（食欲減退、惡心、嘔吐、易勞累、疲乏等）或特異性肝損傷癥狀（黃疸、皮膚瘙癢、肝性腦病等）。少數(shù)患者可能會有過敏癥狀和肝外器官損害的臨床表現(xiàn)，在嚴重的情況下，甚至可能發(fā)生肝衰竭［10］。

3.2 臨床分型

3.2.1 依據(jù)發(fā)病機制分型：分為固有型和特異質(zhì)型。固有型DILI多與藥物劑量有關(guān)，個體差異不明顯，具有潛伏期短和可預(yù)測等特點；特異質(zhì)型DILI與藥物劑量無明顯相關(guān)性，個體差異性明顯，較固有型DILI更常見，具有不可預(yù)測性［11］。

3.2.2 依據(jù)病程分型：分為急性和慢性DILI。慢性DILI是指DILI出現(xiàn)6個月后，血清肝功能酶學(xué)指標及膽紅素仍未恢復(fù)正常，或仍然存在門靜脈高壓和慢性肝損傷的影像和病理組織學(xué)改變［12］。6%～20%的DILI患者可進展為慢性DILI［13］。

3.2.3 依據(jù)受損靶細胞分型：分為肝細胞損傷、膽汁淤積、混合和肝血管損傷型DILI。按照國際醫(yī)學(xué)組織理事會制定的分型標準，依據(jù)R值確定分型，R=［ALT實測值/ALT正常上限值（upper limit of normal，ULN）］/［堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）實 測 值/ALP正 常 上 限 值（ULN）］，見表1［14］。

表1 根據(jù)受損靶細胞分型依據(jù)

4 藥物性肝損傷的診斷

DILI起病隱匿，缺乏特異性診斷標志物、臨床癥狀、影像和病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，給臨床準確診斷帶來了挑戰(zhàn)，已成為臨床關(guān)注的核心問題［15］。

4.1 傳統(tǒng)肝損傷標志物

目前，臨床診斷DILI主要依靠實驗室生化指標，包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP、血清膽紅素等。血清白蛋白、凝血酶原時間、嗜酸性粒細胞等指標的改變有助于DILI的診斷及預(yù)后管理。但轉(zhuǎn)氨酶的組織特異性差，ALT的異構(gòu)體ALT1、ALT2在腎臟、肝臟、脂肪和肌肉組織中也可高表達［16］。但肝酶的升高晚于肝組織的病理變化，無法對DILI進行早期診斷［17］。

4.2 新型生物標志物

隨著醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的迅猛發(fā)展和對DILI發(fā)病機制研究的不斷深入，更多的新型肝損傷生物標志物被發(fā)現(xiàn)。如血紅素加氧酶1（hemo oxygenase-1，HMOX1）［18］、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、精氨琥珀酸合酶（argininosuccinate synthetase，ASS）［19］、脂肪酸結(jié)合蛋白1（fatty acid-binding protein 1，F(xiàn)ABP1）［20］、巨噬細胞集落刺激因子受體1（macrophage colony-stimulating factor receptor 1，MCSFR1）［21］、谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GLDH）［21］均對DILI有一定的指向性。上述指標目前均在實驗研究階段，尚需開展多中心、大樣本的臨床驗證工作，從而體現(xiàn)上述生物標志物的價值。

4.3 評分量表

Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）評分是目前應(yīng)用廣泛、設(shè)計合理、操作簡便、診斷準確率相對較高的診斷工具［11］，如表2。RUCAM量表將不同的因素賦予不同權(quán)重的分數(shù)，通過計分反應(yīng)藥物引起DILI的可能性。RUCAM量表不僅可廣泛用于個案及前瞻性、回顧性研究，也可用于任何類型藥物誘導(dǎo)的DILI。RUCAM量表在2016年進行了修訂，增加了酒精的攝入量和戊型肝炎病毒的檢測等項目，同時并簡化了一些項目，從而減少了研究者之間的差異［22］。但是，目前RACUM評分仍存在一些局限，如對再用藥物的權(quán)重過大，可重復(fù)性低，且不適合慢性DILI診斷，當患者伴有其他基礎(chǔ)性肝病時，RUCAM評分診斷的特異性降低。2003年美國藥物性肝損害網(wǎng)絡(luò)（DILI network，DILIN）設(shè)計了結(jié)構(gòu)化專家觀點程序（structured expert opinion process，SEOP）用于DILI的診斷。與RUCAM量表比較，SEOP診斷DILI準確率更高、可重復(fù)性更強。但SEOP需要3位獨立的肝病專家獨立進行因果關(guān)系評估并打分，診斷程序較為繁瑣，且進行判斷時具有主觀因素，不易推廣。故當DILI診斷不明確時，可以使用SEOP進一步判斷［23］。

4.4 肝活組織病理學(xué)檢查

肝活組織病理學(xué)檢查對可疑DILI病例提供了進一步的診斷依據(jù)，但該操作屬侵入性操作，非必要時不采取該檢查方式，DILI的病理特征一般是多靶點損傷引起的多樣性病理改變，范圍近乎涉及所有的肝臟病變，與原發(fā)性肝臟疾病的組織學(xué)改變有相當多的重疊。因為DILI可能出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)，因此病理醫(yī)師不僅要對原發(fā)性肝臟疾病有透徹的認識，同時還要很好地掌握全身性疾病對肝臟造成的損傷。組織損傷模式?jīng)Q定了可能的鑒別診斷，大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷模式相關(guān)，如果存在彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷，帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷［24］。

表2 RUCAM量表中的因果關(guān)系評估參數(shù)

5 藥物性肝損傷的治療

DILI的治療原則是保護肝臟功能并減少并發(fā)癥的發(fā)生。由于DILI缺乏特異性，早發(fā)現(xiàn)、及時停用可疑藥物是關(guān)鍵，如能及時處理則預(yù)后良好。

5.1 及時停用并盡早清除體內(nèi)相關(guān)藥物

及時停用引起肝損害的可疑藥物是治療DILI的首要舉措。同時，盡量避免使用具有相同或相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理功效的藥物。但某些疾病受可用藥物種類的限制，如癌癥患者使用的化學(xué)治療藥，在換用同類藥物后應(yīng)注意監(jiān)測肝功。此外，還應(yīng)要采取適當方法盡早期清除，如可通過洗胃、催吐、導(dǎo)瀉等方法進行清除，已在血液循環(huán)及分布在重要器官的藥物，可通過利尿和體外肝支持系統(tǒng)等其他方法排泄和清除，從而減少藥物對于肝臟的進一步損害。

5.2 對癥支持治療

注意臥床休息，清淡飲食，避免過度體力運動并給予對癥支持治療，如給予合理的體溫控制、補液和營養(yǎng)支持等方式，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保護機體重要器官，促進肝細胞再生，需要時輸注白蛋白或新鮮冰凍血漿。

5.3 合理選擇藥物治療，避免過度聯(lián)用和預(yù)防性使用

5.3.1 解毒類藥物：N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽具有解毒作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)含有的巰基可結(jié)合毒性代謝產(chǎn)物，減少氧化應(yīng)激對肝臟組織學(xué)的影響，同時可增強肝臟的氧化、還原及水解能力［25］。其中N-乙酰半胱氨酸在2004年被美國FDA準為針對APAP引起DILI的特效藥物［26］。

5.3.2 抗炎保肝類藥物：我國2015年版《藥物性肝損傷診治指南》建議雙環(huán)醇、甘草酸類制劑、水飛薊類制劑、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等抗炎保肝藥可根據(jù)藥物適應(yīng)證酌情選用。輕中度肝細胞損傷型和混合型DILI患者，依據(jù)炎癥輕重選擇藥物，炎癥較輕者選用水飛薊類制劑［27］，炎癥較重者可選用雙環(huán)醇。異甘草酸鎂，屬于第四代甘草酸制劑，能有效減輕炎性細胞的浸潤及肝細胞的變性壞死。急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者伴有ALT急劇升高時，可選用異甘草酸鎂。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸［28］。需要注意的是如需聯(lián)合用藥，應(yīng)選擇藥理機制不同的抗炎保肝藥進行聯(lián)合治療，不建議同時使用兩種以上的抗炎保肝藥。除非特別需要，一般不建議預(yù)防性用藥。

5.3.3 糖皮質(zhì)激素類藥物：糖皮質(zhì)激素可用于藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎以及肝衰竭治療中。免疫機制為主介導(dǎo)的藥物性肝損傷可以使用糖皮質(zhì)激素。研究顯示，早期應(yīng)用低劑量糖皮質(zhì)激素對有重癥傾向的DILI患者，能夠迅速緩解癥狀，增強肝臟解毒功能，延緩病情進展［29］。美國胃腸病學(xué)會（American gastroenterology association，AGA）2014年提出的DILI指南指出，糖皮質(zhì)激素可用于治療藥物性肝衰竭。但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。激素的應(yīng)用可導(dǎo)致多種嚴重并發(fā)癥。因此，應(yīng)該權(quán)衡利弊，選擇合適時機并嚴格遵照適應(yīng)證。

5.4 體外人工肝支持治療

體外人工肝支持系統(tǒng)現(xiàn)已廣泛用于肝功能衰竭、重型肝炎、高膽紅素血癥、肝腎綜合征等領(lǐng)域，現(xiàn)已成為重型DILI常用和療效可靠的治療方法。其目的是及時減少體內(nèi)有毒藥物和毒性代謝產(chǎn)物，減輕炎癥反應(yīng)，為機體肝細胞再生與修復(fù)及肝功能恢復(fù)提供條件。體外人工肝支持系統(tǒng)主要包括三種，分別是非生物型、生物型以及混合型。非生物型可清除體內(nèi)毒性藥物和毒素，包括血漿置換、白蛋白透析、血液透析及血漿膽紅素吸附等，可根據(jù)患者病情選用。生物型及混合生物型還可提供生物轉(zhuǎn)化、合成和代謝等功能，替代功能衰竭的肝臟，降低重癥患者的死亡率［30］。

5.5 肝移植治療

肝移植是藥物性肝損傷所致晚期肝衰竭的最有效的治療手段且效果較理想。重癥DILI引起的肝衰竭、重度膽汁淤積型肝損傷或慢性肝損傷進展至肝硬化階段，可以考慮進行肝移植，中毒和DILI所致肝衰竭，移植術(shù)后生存率為60%～90%［31］。

6 結(jié)論

綜上，DILI臨床及實驗室表現(xiàn)多種多樣，且缺乏特異的診斷標志物，DILI的處理和診斷對臨床醫(yī)師依然是一個巨大挑戰(zhàn)。一旦患者確診或懷疑DILI，停用可疑藥物盡早接受治療依然是目前DILI患者的重要治療方案。從分子生物學(xué)角度更深入地研究DILI發(fā)病靶點，研究藥物的肝毒性發(fā)現(xiàn)易感人群及針對性更強的肝損傷生物標志物，并做好風(fēng)險評估及DILI的預(yù)警和防范工作具有重要意義，從而實現(xiàn)DILI的精準診斷和防治。