肝硬化門靜脈高壓癥的肝移植治療

李 濤， 陳 皓

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科 肝移植中心，上海 200025）

肝硬化是導致門靜脈高壓癥 (portal hypertension，PHT)最常見的原因，其中約90%的肝硬化病人會出現PHT，而PHT是導致肝硬化病人死亡的主要原因之一[1]。門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient,PPG)超過 5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，提示存在PHT。肝硬化時，PPG可用間接測量的肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient,HVPG)來替代[2]。當 HVPG≥10 mmHg，會出現 PHT的各種并發癥，包括腹水、食管胃底靜脈曲張及肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)等。這意味著肝硬化進入失代償階段，肝硬化PHT血流動力學臨床關聯見圖1[3]。肝硬化失代償病人出現PHT并發癥者平均生存時間不足2年[4]。區別于非肝硬化PHT，肝硬化PHT(cirrhotic PHT,CPHT)的病因雖有不同，但其導致的終末期肝病臨床癥狀與轉歸卻基本相同。經半個多世紀的發展，目前肝移植治療終末期肝病已取得良好的效果，術后病人1年生存率可達90%，5年生存率達77%，病人生存質量也明顯提高[5]。肝移植可從病因上徹底治愈肝硬化，是CPHT最有效的治療方法。

圖1 肝硬化PHT血流動力學臨床關聯圖[3]

CPHT的肝移植手術時機

由于供肝短缺、高昂的治療費用以及肝移植本身固有的風險使得肝移植并不能作為CPHT的一線治療手段，因此，選擇肝移植治療CPHT時，手術時機的把握尤為重要。確定病人的肝移植手術時機必須權衡移植的固有風險(包括手術、疾病復發和長期免疫抑制等)與病人可能的獲益，是一個風險效益分析過程。肝硬化病人目前常用的兩個風險評估模型是Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分與終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分。未行肝移植的Child C級(CTP≥10分)肝硬化和曲張靜脈出血的病人5年生存率約25%，而行肝移植的病人可達70%～75%[6]。即便是CTP＜10分的肝硬化病人，肝移植術后5年生存率也高于未行肝移植的病人[7]。與CTP評分相比，MELD評分能更準確地預測病人3個月生存率，因此被廣泛應用于器官移植分配系統。MELD評分＜9分的肝硬化病人3個月死亡率為1.9%，而＞40分的病人死亡率則高達71.3%[8]。低鈉血癥是肝硬化病人中普遍存在的問題之一，其嚴重程度反映肝硬化的嚴重程度[9]。因此，目前把血鈉值也納入MELD評分。MELD-Na評分＜6分的病人與＞40分的病人相比，3個月死亡率分別為7%比90%[10]。CTP評分包含PHT的常見并發癥，如腹水及肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)，但MELD評分和MELD-Na評分中并未體現PHT的并發癥。因此，在器官分配中使用MELD系列評分系統可能會低估移植等待名單中PHT病人的風險，從而延長其等待時間，增加等待期病人的死亡率和移除率(因病情進展不適合行肝移植而從等待名單中移除的概率)。這些PHT的嚴重并發癥作為肝移植的適應證應予以MELD評分之外的額外考慮，以縮短病人在移植系統中的等待時間，但目前尚缺乏針對PHT的可靠評估模型。因此，目前CPHT的肝移植時機通常為MELD評分≥15分；肝功能失代償和(或)出現PHT嚴重并發癥[11]。

PHT并發癥與肝移植指征

一、食管胃底靜脈曲張

一旦診斷為肝硬化，30%的代償期病人與60%的失代償期病人存在食管胃底曲張靜脈[12]。沒有曲張靜脈的肝硬化病人每年靜脈曲張發生率約8%。長期隨訪發現，高達90%的肝硬化病人最終出現靜脈曲張。確診曲張靜脈后，第1年有10%～30%的破裂風險[13]。PHT導致食管胃底曲張靜脈破裂出血是CPHT病人的主要死亡原因。當HVPG＞12 mmHg，曲張靜脈易破裂出血[4]。盡管在過去的十幾年間，曲張靜脈出血的治療有很大進展，但第一次曲張靜脈出血6周的平均住院死亡率仍高達20%[14]。如不采取預防措施，發生第一次曲張靜脈出血后再出血的風險高達60%[15]。肝移植是CPHT合并曲張靜脈出血的有效治療方法。我國肝移植注冊系統數據表明，因PHT食管胃底曲張靜脈破裂出血而行肝移植的非腫瘤病人3年總體生存率為 80.1%[16]。Iwatsuki等[6]研究證實，肝功能 Child評分C級合并消化道出血的病人，肝移植術后5年生存率明顯高于其他治療手段。因此，對于經藥物治療、內鏡治療、經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)以及分流或斷流術后，仍反復出血的病人，應行肝移植治療。

二、門靜脈高壓性胃病

門靜脈高壓性胃病 (portal hypertension gastropathy,PHG)是由胃黏膜毛細血管充血引起，內鏡特征是黏膜彌漫性馬賽克征，嚴重者還會出現紅斑，導致慢性胃腸道出血，從而發生嚴重缺鐵性貧血[17]。治療主要包括使用β受體拮抗劑和補充鐵。內鏡治療對PHG沒有明顯效果。TIPS及外科分流手術有一定的療效[18]。如病人經上述治療仍無法控制出血，或因長期慢性出血導致難治性貧血，應行肝移植治療。Akatsu等[19]的回顧性研究發現，術前診斷為PHG的19例病人，肝移植術后PHG均自行消退，其中1例為重度PHG病人。

三、HE

HE是晚期肝病病人重要的臨床階段，預示病情惡化[20]。肝硬化病人發生嚴重HE，僅在第1年的死亡率就超過50%[21]。部分病人因門體分流手術或TIPS治療后而反復出現HE。Lucidi等[22]研究表明，MELD評分會低估先前有HE發作病人的近期死亡率。有明確HE發作病人的MELD評分增加7分能較準確地預測病人半年內死亡率。HE病人肝移植后5年生存率達70%以上[23]，且HE相關的認知障礙為可逆[24]。因此，對于經積極治療后仍有反復HE發作、嚴重影響生活質量的CPHT病人，應行肝移植治療。對部分門體分流手術引起的HE病人，肝移植術中還需處理分流道，否則術后HE仍會反復。

四、難治性腹水

肝硬化腹水形成的核心原因是系統性炎癥反應介導的外周動脈擴張，PHT導致的病理生理失調參與其中[25]。病人在診斷為肝硬化后的10年內，70%出現腹水[26]，其中高達11.4%的病人進展為難治性腹水[27-28]。難治性腹水病人的1年死亡率接近50%[29]，平均生存期不超過6個月[30]。因此，肝硬化病人一旦發生難治性腹水，應盡早行肝移植治療。Somsouk等[31]研究表明，如CPHT病人存在難治性腹水，在肝移植評分時應將MELD評分增加4.7分，MELD-Na評分增加3.5分，以縮短移植等待時間。由于導致肝硬化腹水形成的血液動力學和腎臟生理功能異常需一定時間才能完全恢復，因此，病人腹水可能會在移植術后持續3～4個月。病人需繼續堅持低鈉飲食和適當利尿，直到腹水消除[32]。

五、HRS

HRS在肝硬化失代償病人中的發生率約4%，1年累積發生率為18%，5年為39%[33]。大部分HRS病人合并PHT。HRS常見的誘發因素包括自發性細菌性腹膜炎、大量放腹水而未補充血漿以及胃腸道出血[34]。113的自發性腹膜炎病人會進展出現HRS[33]。其中HRS-1型和HRS-2型中位生存期分別為1.0個月和6.7個月[35-36]。HRS肝移植后76%～80%的病人腎功能可以恢復[37-38]。但預測肝移植后受損腎功能的恢復和恢復的程度具有挑戰性，因很難準確評估先前存在的合并癥、未被識別的固有腎臟疾病、圍術期事件和免疫抑制對肝移植后腎功能的影響程度[39]?？紤]到CPHT病人一旦出現HRS，病情進展將非常迅速，所以應盡早行肝移植手術，部分病人可能還需肝腎聯合移植[39-40]。

六、肝肺綜合征

有4%～47%的肝硬化病人和4%～32%肝移植術后合并肝肺綜合征 (hepatopulmonary syndrome,HPS)[41]。合并嚴重HPS的肝硬化病人平均生存期約10個月，其死亡風險是肝移植等待名單中其他病人的2倍[42]。與無HPS的肝硬化病人相比，合并HPS病人肝移植術后會延長重癥監護室治療時間，增加治療費用和死亡風險[43]。Schenk等[44]報道肝硬化病人移植前合并HPS是獨立的高死亡率預后因素，合并HPS的肝硬化病人平均生存期低于不合并HPS的病人(10.6個月比40.8個月)，合并HPS的病人隨訪2.5年內總死亡率為63%。肝移植是治愈HPS的唯一方法。氧分壓＜60 mmHg的HPS病人應及時肝移植。移植可使病人的氧合在數周至數月內恢復正常，且移植生存率與無HPS的病人相似[45-46]。但嚴重缺氧的HPS病人(氧分壓＜45 mmHg)可增加移植術后死亡率，手術需謹慎。

七、門靜脈性肺動脈高壓

門靜脈性肺動脈高壓 (portopulmonary hypertension,POPH)在肝移植病人中發病率為5.3%～8.5%[47]，其發生可能與PHT病人循環中血管內皮生長因子、激素和細胞因子水平等有關[48]。合并中、重度POPH的CPHT病人，術中或術后極易發生右心衰竭，增加圍術期死亡率，部分病人可能需要聯合體外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療。因此，POPH在肝移植中常作為禁忌證來考慮。Swanson等[49]的一項回顧性研究發現，POPH病人在未接受治療的情況下，第1年內54%死亡，5年生存率僅14%，而接受內科治療和同時接受內科治療及肝移植的病人5年生存率分別增加到45%和67%。Krowka等[50]研究發現，平均肺動脈壓 (mean pulmonary artery pressure，mPAP)＞50 mmHg和36～49 mmHg的POPH病人肝移植后死亡率分別為100%和50%。國際肝移植協會實踐指南中推薦，合并輕度POPH的肝移植病人術前無需治療；中度POPH病人需藥物治療并證實治療有效，肺動脈血流動力學改善后施行肝移植；重度POPH則是肝移植的絕對禁忌證[51]。因此，建議所有肝移植病人術前均需行經胸或食管超聲心動圖檢查，以詳細評估右心功能和收縮期肺動脈壓[52]。對于收縮期肺動脈壓≥50 mmHg或存在右心肥厚、擴張或功能失調的病人應進一步行右心導管檢查[47]。

CPHT的肝移植“橋接”治療

在肝移植時代，針對PHT并發癥進行的TIPS、斷流術、分流術以及脾切除等傳統外科治療方法，均可看作肝移植前的“橋接”治療。TIPS用于治療曲張靜脈出血、難治性腹水或HRS，具有微創的特點，可用于肝功能Child C級病人。有報道TIPS還可糾正低氧，有利于逆轉HPS[53]。雖然隨著新型覆膜支架的應用，支架狹窄或阻塞的發生率下降，并可通過調整支架的直徑來控制HE的發生，但肝臟會因分流而喪失部分或全部門靜脈血供，可能加速肝衰竭的發生。TIPS作為肝移植“橋接”治療，放置的支架不宜延伸至門靜脈主干過長。位置不當可增加肝移植時門靜脈解剖難度或造成門靜脈內膜損傷。斷流術與分流術的術式繁多，但作為肝移植的“橋接”手術應盡量減少對第一肝門結構的破壞，以避免對后續肝移植手術的影響。一項比較TIPS與分流術治療曲張靜脈出血效果的薈萃分析表明，病人分流術后2年、5年生存率均高于TIPS，且再出血率、HE發生率均低于TIPS[54]。目前分流術多推薦遠端脾腎分流術。該術式即可有效控制曲張靜脈出血，又不會對后續肝移植手術造成過大影響。但也有報道術后門靜脈血栓 (portal vein thrombosis,PVT)的發生率高達6%[7]。斷流術雖不破壞門靜脈系統，但其術后導致的致密粘連會增加術中出血。該術式多合并脾切除術，術后PVT發生率高達20%[55]。

關于PVT

PVT并不是肝移植的絕對禁忌證，但廣泛的PVT對肝移植仍存在技術上的挑戰[56]。肝硬化代償期病人PVT的發生率約1%，而等待肝移植的肝硬化失代償期病人PVT發生率則高達8%～25%[57]。CPHT時門靜脈血流變慢，這是PVT形成的獨立危險因素[15]。PVT形成，又進一步加劇PHT，并促使肝功能進一步惡化。一項納入2 436例肝硬化病人的薈萃分析表明，PVT與病人死亡率和腹水增加密切相關[58]。PVT還增加肝硬化病人急性曲張靜脈出血治療的失敗風險[59]。對于合并PVT的CPHT病人，肝移植手術中需根據血栓的Yerdel分級作相應處理。Ⅰ～Ⅲ級血栓可行血栓切除或血栓內膜剝脫[60]。如術中發現門靜脈血流不足，可采用結扎門靜脈側支、門靜脈動脈化、間置血管等處理[56]。對Ⅳ級血栓，應盡可能利用粗大的曲張靜脈、冠狀靜脈或左腎靜脈建立符合生理的門靜脈血流，而非生理的門靜脈血流恢復，如門腔半轉位不能降低門靜脈壓力[56]。合并廣泛PVT的肝移植病人與部分血栓相比，術后30 d內死亡率增加[61]。對這部分病人，理論上多臟器移植(如肝和小腸)是恢復門靜脈生理性血流和降低門靜脈壓力的最好選擇。報道1、3、5年生存率分別為80%、72%、72%[62]。

結 語

肝移植是治愈CPHT的唯一方法。但受供肝短缺的限制，目前只有病人在MELD評分≥15分或肝功能失代償和(或)合并PHT并發癥時才行肝移植。在以MELD評分為基礎的器官分配體系下，有些PHT并發癥被嚴重低估，因此需進一步優化該特殊病癥下的器官分配策略。雖然，活體肝移植的實施可彌補部分器官來源不足，使CPHT病人有望更早獲得肝移植機會，但由于成人活體肝移植的技術要求高、捐獻者存在潛在的死亡風險、術后更多的并發癥發生等，因此更需審慎選擇與評估?，F階段CPHT的活體肝移植手術適應證應遵循本文相同的指征。