雙重血漿分子吸附系統治療肝衰竭療效及安全性的Meta分析

賀新春，陳亮，唐世剛，朱柏寧，楊彩霞

肝衰竭是臨床上常見的終末期肝病之一，是病毒或肝毒性物質引起的肝細胞大片壞死，產生細胞因子風暴和全身性炎性反應綜合征，短期內嚴重損害肝臟的生理功能如合成、解毒、排泄和生物轉化等。肝衰竭病情進展快，常易出現各種感染、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等并發癥，病死率高達50%～90%，嚴重危害著人類健康[1-4]。

目前肝衰竭治療方案包括內科綜合治療、人工肝支持系統和肝移植。內科綜合治療對于普通慢性肝炎療效明確，通常對肝衰竭的效果有限；肝移植是晚期肝衰竭最佳的治療手段，但存在供體缺乏、經濟負擔重、圍手術期危險性高等缺點[5]。自20世紀70年代以來，人工肝支持系統(簡稱人工肝)，不斷優化，已成為治療肝衰竭卓有成效的手段，也為肝移植提供了良好的條件。目前，國內使用較多的人工肝治療模式為血漿置換(plasma exchange，PE)、血液透析濾過或PE聯合血液濾過[6]。由于我國血液供應緊張，PE治療的開展受到了極大的限制。少用血漿，甚至不用血漿的人工肝治療模式已經越來越受青睞[7]。

雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)是將血漿分離、血漿灌流和膽紅素吸附三者組合的一種非生物型人工肝，其吸附劑包括廣譜的吸附中、大分子毒素的中性大孔吸附樹脂HA330-Ⅱ，還有特異性吸附膽紅素的離子交換樹脂BS 330，不僅增強膽紅素的吸附，還可以清除體內毒素、代謝產物、細胞因子和炎性介質(TNF-α、IL-6等)。DPMAS不需耗費血漿，同樣可有效清除有害物質，為肝臟再生、肝功能的恢復爭取時間[8]。近年來，在血源不足的情況下，關于DPMAS治療肝衰竭的臨床對照試驗越來越多，但對其療效和安全性尚缺乏系統的研究和評價。本研究將這些臨床試驗數據進行定量分析，比較PE與DPMAS治療肝衰竭的臨床效果和不良反應，以期為DPMAS在肝衰竭的臨床應用提供客觀、科學的證據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究設計，全文發表的隨機對照試驗(RCT)和臨床對照試驗(CCT)，語言限中文和英文。(2)研究對象，性別不限，年齡>18歲，明確診斷為肝衰竭的患者，符合2012年中國“肝衰竭診治指南”診斷標準的肝衰竭患者[9]。(3)干預措施，觀察組采用DPMAS+常規內科治療，治療開始的時間、療程、頻次不限；對照組采用PE+常規內科治療，其余治療2組均相同。

1.1.2 排除標準：(1)研究病例中無應用DPMAS和PE對比治療者；(2)研究病例包括惡性腫瘤、多器官功能障礙、活動性出血、血流動力學異常或血流感染者；(3)研究人群中包括嬰幼兒及未成年人者；(4)綜述、沒有完整數據、重復發表文章、動物實驗及非中、英文文獻。符合上述1項及以上標準即排除。

1.1.3 結局指標：有效率；肝臟生化指標包括總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(Alb)和凝血酶原活動度(PTA)；炎性介質包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)；全血白細胞、血小板絕對計數及不良反應。其中有效標準參照2018年中國“肝衰竭診治指南”[10]：臨床癥狀和體征有改善，TB下降>30%或≤5倍正常值上限；且PTA>40%，總有效率=有效例數/總例數×100%。

1.2 文獻檢索策略 采用主題詞及自由詞聯合檢索策略，檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of science、萬方數據庫、維普數據庫、CNKI和CMB。中文檢索詞包括：肝衰竭、肝臟衰竭、肝功能衰竭、重型肝炎、重癥肝炎、雙重血漿分子吸附系統和DPMAS等；英文檢索詞包括：liver failure、hepatic failure、DPMAS、double plasma molecular absorb system等。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究者獨立按照納入標準和排除標準篩選文獻，內容主要包括：(1)納入研究的基本信息；(2)研究方法及試驗設計細節；(3)干預措施；(4)結局指標。文獻檢索分為3步：(1)初篩；(2)閱讀摘要、全文再次篩查；(3)如遇分歧，咨詢第三方協助篩選。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用英國國立臨床優化研究所(national institute for clinical excellence，NICE)推薦的質量評價標準進行評價。評價內容有8個條目，每個條目為1分，滿分8分，總分≥4分為高質量研究。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網Revman 5.3統計軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)為效應指標，計數資料用比值比(OR)作為效應指標, 各效應量均給出其點估計值和95%可信區間(confidence interval，CI)，采用Q檢驗對各項研究進行異質性檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。如果研究間異質性差異無統計學意義(P≥0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；如果研究間異質性差異有統計學意義(P<0.05，I2≥50%)，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，最后采用漏斗圖來評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入研究的基本特征與質量評分 初步檢索得到文獻356篇，通過逐層篩選，最終納入14項隨機對照研究或臨床對照研究[11-24]，833例研究對象，納入研究的基本信息及文獻質量評分見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 Meta分析結果

2.2.1 2組患者總有效率比較：最終有8個研究[11-13, 15-16, 18-20]納入Meta分析，包括觀察組254例和對照組261例。對納入的8個研究進行異質性檢驗，提示各研究間無明顯異質性(P=0.29,I2=18%)，選擇固定效應模型進行統計分析，以森林圖展示納入分析的8項研究的OR值及95%CI，結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(OR=1.60, 95%CI1.11～2.32，P=0.01)，見圖1、表2。

圖1 2組肝衰竭患者總有效率Meta分析的森林圖

2.2.2 2組肝功能相關生化及炎性介質指標比較：異質性檢驗表明，肝功能相關生化及炎性介質指標在納入的各研究間均存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，2組治療后肝功能相關生化及炎性指標比較，TB、DB、ALT、Alb、PTA、CRP差異均無統計學意義，TNF-α、IL-6差異均有統計學意義(TNF-α：SMD=-1.16，95%CI-1.74～-0.57，P=0.00；IL-6：SMD=-1.85，95%CI-3.19～-0.51，P=0.01)，見表2。

2.2.3 2組全血白細胞、血小板及不良反應比較：全血白細胞指標及不良反應指標在納入的各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，血小板指標在納入的各研究間存在同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，2組治療后相比，白細胞、血小板水平及不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組肝衰竭患者各項結局指標比較的Meta分析結果

2.3 發表偏倚分析 為反映納入研究的發表偏倚情況，以2組總有效率對所納入文獻進行漏斗圖分析，其結果顯示納入研究點基本對稱分布于有效線的兩側，圖形呈漏斗狀，說明發表偏倚較小，見圖 2。

圖2 2組肝衰竭患者總有效率Meta分析的漏斗圖

3 討 論

肝衰竭的發生、發展與多種因素引發免疫損傷、缺血缺氧和內毒素血癥等三重打擊有關[25]，因此積極清除機體內有害毒素，改善肝細胞的微循環，促進肝細胞再生是治療肝衰竭的有效手段。人工肝通過物理和/或生物學的綜合手段，移除肝衰竭等危重肝病患者血液中的毒性代謝產物，緩解患者肝臟的壓力，維持患者體內微環境的相對穩定，減輕患者的消化道癥狀，補充凝血因子及血漿白蛋白，為肝細胞再生、肝功能恢復、肝移植得以順利進行贏得時間，從而挽救肝衰竭患者的生命。

PE具有操作簡單、療效顯著、費用較低等優點，在國內成為人工肝治療的主流模式，然而隨著人工肝治療數量不斷增加，血漿的需求量越來越大，血漿資源供不應求。同時，PE不能有效清除中小分子的水溶性物質外，還容易出現過敏反應和傳播血液性疾病，輸入大量庫存血導致枸櫞酸蓄積，誘發或加重肝性腦病[26]。DPMAS通過廣譜的血漿吸附和特異性的膽紅素吸附治療，既能有效降低膽紅素，也能清除肝衰竭患者的毒性代謝產物，而且不需要耗費有限的血漿。

本研究發現，DPMAS和PE治療均可有效降低TB、DB、ALT，提高PTA，改善肝功能方面2組比較差異無統計學意義，對PTA、Alb和CRP影響也相當。有學者認為DPMAS能引起白蛋白減少和凝血酶原活動度下降[8, 14]；而另有學者認為DPMAS對血漿中的凝血因子、白蛋白等無明顯破壞[7, 27-28]；還有學者發現該方法不僅不會引起凝血因子的破壞，甚至可以改善凝血功能[12, 29]，可能由于DPMAS的治療效果取決于多個因素，包括血液凈化儀器、血漿分離器的放置部位、材料、孔徑和血流速度、吸附劑使用的材料及數量、血液管理器、治療時間及DPMAS處理的血漿量等，可以解釋部分差異[14]。

近年來研究發現，免疫損傷和內毒素血癥是肝衰竭的主要發病機制。炎性因子能夠誘導機體發生全身系統性炎性反應，參與肝細胞損傷過程。TNF-α、IL-6是肝衰竭的主要促炎細胞因子，分析血清TNF-α、IL-6水平的高低，可以反映出肝臟的損傷程度[30-32]。降低炎性因子能維持內環境的穩定、減輕肝臟損傷、延緩并阻止肝功能進一步損害[33]。PE對水溶性的中小分子炎性介質清除有限，DPMAS除以BS330型吸附劑通過靜電作用力及親脂性能特異性吸附膽紅素外，HA330-Ⅱ型吸附劑為一種廣譜的吸附劑，具有大孔結構和大表面積，通過范德華力及分子篩作用吸附中大分子毒素，不但能降低膽紅素、膽汁酸，也能清除炎性介質，如TNF-α和IL-6等[14, 28-29, 34]。本研究也觀察到DPMAS治療對TNF-α和IL-6的改善及總有效率優于PE治療組，這與既往的研究結果一致[7-8, 12, 14, 27-28]。同時，還有多個研究表明[14, 29, 35-36]DPMAS在改善肝衰竭患者12周存活率方面與治療性血漿置換相似，能改善早期肝衰竭的預后。

血液吸附是借助體外循環，將血液引入裝有吸附劑的容器中，非選擇或特異性地吸附并清除血液中的內源性或外源性毒物的一種血液凈化方式，因血細胞需與吸附劑接觸，對血細胞的影響比較大。血漿吸附是將血漿分離后進行吸附，可以大大減少吸附劑對血細胞的破壞。但PE與血漿吸附不僅需要從全血中分離有毒血漿，而且在治療過程中均需使用肝素抗凝，會造成血液的有形成分破壞。本研究結果提示，PE和DPMAS治療2組都有白細胞和血小板絕對計數的下降，但2組比較差異無統計學意義，提示DPMAS和血液具有較好的相容性。

人工肝作為一種微創性治療手段，可導致出血、凝血、感染、低血壓、過敏反應、失衡綜合征和高枸櫞酸鹽血癥等不良反應[8]。本研究發現，觀察組有發熱、低血壓、皮膚黏膜出血、過敏、感染、皮膚瘙癢等不良反應，但不良反應的發生率與對照組無明顯差異，且癥狀都比較輕微，經及時對癥治療后均能緩解。

綜上所述， DPMAS治療肝衰竭患者效果優于PE治療，能更好地抑制炎性反應，促進肝功能恢復，其不良反應與PE治療相當。因此，DPMAS在不需要消耗血漿的同時也能達到良好的治療效果，且未明顯增加不良反應的發生，可以緩解部分醫療機構血源的匱乏，值得進一步推廣應用。但本研究所納入文獻較少，每篇文獻納入樣本量不多，未區分肝衰竭早、中、晚期，文獻質量不高，指標間異質性較大；其次，研究觀察時間不一致，沒有對某一固定時間的檢驗結果進行分析，數據可能會有一定的差異。因此，上述結論還需開展更多高質量研究予以驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

賀新春：設計研究方案，實施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫；陳亮：進行統計分析，論文修改；唐世剛：設計研究思路，論文審核；朱柏寧、楊彩霞：實施研究過程，資料搜集整理，分析試驗數據