圖像引導(dǎo)放療對支氣管阻塞性非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制的作用

趙新，韓魯軍，張淼，張燕，許會軍，陳曉芳，馬驂

肺癌是臨床中最常見的惡性腫瘤，同時(shí)也是癌癥死亡的主要原因之一[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌主要類型，約占其85%[2]。早期NSCLC能夠采取手術(shù)治療[3]，但因該病發(fā)病早期無顯著癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致大部分患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，錯過最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)。晚期NSCLC因其特殊生長方式可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的支氣管狹窄及阻塞，降低肺功能，使患者出現(xiàn)氣短、胸悶及咯血等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4-5]。隨著近年來NSCLC發(fā)病率增加及治療后生存期的延長，使支氣管阻塞性問題尤為突出，若未能及時(shí)得到有效治療，極易誘發(fā)患者出現(xiàn)呼吸衰竭、肺部感染及窒息等嚴(yán)重并發(fā)癥。以往臨床中多采用微創(chuàng)能量消融術(shù)治療，盡管治療后支氣管通暢，但易導(dǎo)致乏氧細(xì)胞在吸收氧氣后轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎跫?xì)胞，增加對射線的敏感性，導(dǎo)致治療后腫瘤控制情況不佳，引起復(fù)發(fā)，需多次進(jìn)行治療[6]。圖像引導(dǎo)放療技術(shù)將放射機(jī)與影像設(shè)備結(jié)合，利用圖像及信號引導(dǎo)治療，減少治療過程中出現(xiàn)的誤差，最大限度地保護(hù)臟器組織，并同時(shí)消滅腫瘤病灶，達(dá)到清除病灶目的[7]。但目前臨床中針對圖像引導(dǎo)放療對支氣管阻塞性NSCLC患者疾病控制的作用相關(guān)研究較少，鑒于此，現(xiàn)觀察圖像引導(dǎo)放療對支氣管阻塞性NSCLC患者疾病控制的作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月—2018年10月石家莊市人民醫(yī)院腫瘤科四病區(qū)收治的支氣管阻塞性非小細(xì)胞肺癌患者100例作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組50例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)[審批號：院倫審第(5)號]，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或穿刺病理診斷為非小細(xì)胞肺癌者；②支氣管阻塞程度≤30%；③年齡<75歲；④功能狀態(tài)評分(performance status，PS)評分≤3分，預(yù)計(jì)生存周期>3個月；⑤放療前均接受至少5個周期的化療，化療方案以鉑類為主，紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)、長春瑞濱聯(lián)合順鉑(NP)、伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)、足葉乙甙聯(lián)合順鉑(EP)等，所有患者均有明確放療指征，處方劑量≥50 Gy，2 Gy/次，每周5次。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病及腎功能衰竭者；②伴有精神疾病，不具認(rèn)知能力，無法較好地配合臨床相關(guān)治療者；③合并心力衰竭、呼吸衰竭者；④過去5年內(nèi)罹患其他惡性腫瘤疾病者；⑤合并凝血功能異常者。

1.3 治療方法

1.3.1 調(diào)強(qiáng)放療：采用瑞典醫(yī)科達(dá)precisevmat型直線加速器，計(jì)劃系統(tǒng)為飛利浦Pinnacle；腫瘤體積將其體積邊緣外擴(kuò)0.8～1.0 cm，而在上下方向則需邊緣外擴(kuò)1.2 cm作為臨床靶體積。

1.3.2 圖像引導(dǎo)放療：在原有設(shè)備、計(jì)劃系統(tǒng)和靶區(qū)勾畫上，配備XVI錐形束CT驗(yàn)證系統(tǒng)，圖像驗(yàn)證誤差控制在0.5 mm以內(nèi)，每周驗(yàn)證2～3次。

1.3.3 靶區(qū)照射及放射劑量：2組治療照射方向、數(shù)據(jù)、照射視野權(quán)重等方面一致，設(shè)置5個共面的不規(guī)則照射視野，治療總劑量≥50 Gy/25 F，分割方式為2 Gy/次，要求90%計(jì)劃靶體積達(dá)到處方劑量，雙肺照射≤20 Gy，脊髓最大劑量≤40 Gy。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 支氣管阻塞評價(jià)：記錄2組患者治療前及治療后2個月氣促指數(shù)及支氣管直徑，采用氣促指數(shù)評定標(biāo)準(zhǔn)[8]：上樓時(shí)未出現(xiàn)氣急為0分，上樓出現(xiàn)氣急為1分，平面行走出現(xiàn)氣急為2分，活動則出現(xiàn)氣急為3分，平臥時(shí)氣急為4分；采用奧林巴斯T260型電子氣管鏡測量支氣管內(nèi)徑。

1.4.2 肺功能相關(guān)指標(biāo)檢測：采用肺功能檢測儀(日本杰斯特科技有限公司，型號：HI-105)觀測治療前及治療后2個月第1秒用力呼氣容積(FEV1)及肺活量(FVC)，計(jì)算FEV1占預(yù)計(jì)值(FEV1值與同性別相同年齡正常身體狀況人群平均值的比值)百分比、FVC占預(yù)計(jì)值(FVC值與同性別相同年齡正常身體狀況人群平均值的比值)百分比。

1.4.3 放射性毒性反應(yīng)：包括放射性肺損傷、放射性食管炎及骨髓抑制(白細(xì)胞、血小板下降)等。參照美國放射腫瘤治療協(xié)助組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)分級標(biāo)準(zhǔn)[9]評定放射早期毒副反應(yīng)分級。放射性肺損傷根據(jù)癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)分級；放射性食管炎根據(jù)吞咽困難程度及體質(zhì)量下降情況分級；骨髓抑制根據(jù)白細(xì)胞及血小板下降程度分級；分級越低毒性程度越低。

1.4.4 生存評價(jià)：治療后對2組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，記錄2組治療后1年內(nèi)生存情況及生存曲線。

1.5 近期療效評價(jià) 治療2個月后，參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[10](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)進(jìn)行評價(jià)，完全緩解：目標(biāo)病灶均消失，且未出現(xiàn)新病灶，維持4周；部分緩解：目標(biāo)病灶直徑減少>30%，維持4周；穩(wěn)定：目標(biāo)病灶直徑縮小但尚未達(dá)到部分緩解及進(jìn)展；進(jìn)展：目標(biāo)病灶直徑增加>20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期療效比較 治療2個月后，試驗(yàn)組治療總有效率及疾病控制率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.694、0.614，P=0.405、0.240)，見表2。

表2 2組非小細(xì)胞肺癌患者治療2個月后療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后氣道狹窄及肺功能指標(biāo)比較 2組患者治療前氣促指數(shù)、支氣管內(nèi)徑、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FVC占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組氣促指數(shù)低于治療前，支氣管內(nèi)徑、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FVC占預(yù)計(jì)值百分比均高于治療前，且試驗(yàn)組改善較對照組更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 2組非小細(xì)胞肺癌患者治療前、治療2個月后氣道狹窄及肺功能指標(biāo)比較

2.3 2組放射性損傷比較 試驗(yàn)組急性放射性肺損傷、急性放射性食管炎及急性骨髓抑制程度Ⅱ～Ⅲ級低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組非小細(xì)胞肺癌患者放射性損傷比較 [例(%)]

2.4 2組生存期及生存率比較 對照組中位生存期為8個月，試驗(yàn)組為9個月；對照組1年生存率為18.00%(9/50)，生存函數(shù)為29.8%；試驗(yàn)組1年生存率為26.00%(13/50)，生存函數(shù)為39.5%，2組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=8.787/0.003)，見圖1。

圖1 2組生存曲線分析

3 討 論

相關(guān)研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者中約30%會出現(xiàn)不同程度的氣道狹窄，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、急促等癥狀，致使機(jī)體缺氧，誘發(fā)呼吸衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[11-13]。因此，如何有效改善氣道狹窄程度，恢復(fù)機(jī)體基礎(chǔ)氧氣供給，改善患者呼吸困難癥狀，在改善預(yù)后中尤為關(guān)鍵。氣管鏡下腫瘤消融術(shù)為氣道狹窄的治療提供全新的選擇，短期效果佳，但操作易出現(xiàn)氣管穿孔、周圍大血管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，且治療后易形成瘢痕組織，仍存在氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)，因此，有專家主張針對非小細(xì)胞肺癌誘發(fā)的氣道阻塞應(yīng)首選放療[14-16]。但放療易發(fā)生放射性損傷，增加對機(jī)體的損傷，因此臨床中如何有效保證放療效果同時(shí)，降低不良反應(yīng)尤為重要[17-18]。

調(diào)強(qiáng)放療與常規(guī)放療相比，其治療在靶區(qū)的適形度及機(jī)體各臟器照射劑量方面均具有一定優(yōu)勢，可通過制定的治療計(jì)劃流程，運(yùn)用三維重建技術(shù)，對放療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化，分析病灶靶區(qū)與周圍正常組織照射劑量，以保證治療過程中能夠定位及精準(zhǔn)設(shè)計(jì)腫瘤靶區(qū)照射劑量，在最大限度保證病灶周圍組織同時(shí)，提高病灶局部控制率及生存率[19-20]。但患者在分次放療過程中，常因病灶部位的位置及形狀發(fā)生變化，導(dǎo)致靶細(xì)胞區(qū)域與周圍正常組織關(guān)系發(fā)生變化，調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃為治療前通過CT定位檢測得到靜態(tài)圖，在放射治療過程中是保持不變的，導(dǎo)致調(diào)強(qiáng)放療的劑量及照射精準(zhǔn)度出現(xiàn)異常，易發(fā)生明顯的劑量學(xué)變化[21-22]。故臨床中在調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上發(fā)展出圖像引導(dǎo)放射治療。圖像放射引導(dǎo)能夠有效監(jiān)測放療過程中出現(xiàn)的隨機(jī)誤差及系統(tǒng)誤差，及時(shí)采取相應(yīng)的處理，以減少計(jì)劃靶區(qū)域外擴(kuò)邊界，減少對病灶周圍組織損傷的同時(shí)，較好調(diào)整放療劑量，以提高放療療效，及時(shí)控制腫瘤發(fā)展[23]。

無論調(diào)強(qiáng)放療還是圖像引導(dǎo)放療，均應(yīng)用的是X射線，病灶總體放射劑量相同，故2組治療總有效率、疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示圖像引導(dǎo)放射治療并不會提高放射治療本身的效果。肺部病灶的圖像引導(dǎo)放療，盡可能減少肺臟在放療過程中的運(yùn)動和分次治療間的位移誤差，如呼吸、蠕動、日常擺位誤差及靶區(qū)收縮等引起放療劑量分布的變化和對治療計(jì)劃的影響，在治療過程中利用實(shí)時(shí)CT對肺癌及正常組織進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，并根據(jù)肺臟位置的變化調(diào)整放療條件使照射野緊緊“追隨”靶區(qū)，使之能做到真正意義上的精確治療，提高靶區(qū)劑量[24-26]。本研究同樣證實(shí)，圖像引導(dǎo)放療因周圍組織放射劑量低，整體不良反應(yīng)輕微。而在隨訪中發(fā)現(xiàn)對照組不良反應(yīng)較重，放射性損傷在肺部導(dǎo)致放射性肺炎，極易誘發(fā)肺感染，進(jìn)一步加重導(dǎo)致呼吸衰竭，甚至死亡；在食管導(dǎo)致放射性食管炎，引起后期進(jìn)食差，重度營養(yǎng)不良，嚴(yán)重消瘦，加速死亡；在骨髓導(dǎo)致重度骨髓抑制，機(jī)體抵抗力下降造成感染性休克，凝血功能異常造成重要臟器出血，危及生命，故對照組后期病死率高，2組后期生存差異明顯。

此外，本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組氣促、支氣管內(nèi)徑及肺功能改善均優(yōu)于對照組，表明圖像引導(dǎo)放射治療可有效改善非小細(xì)胞肺癌引起的支氣管阻塞及肺功能。究其原因，圖像引導(dǎo)放射治療將數(shù)字化重建影像及射野影像結(jié)合使用，通過相關(guān)影像圖像直接確定病灶靶區(qū)域，不需通過體位間接評估具體位置；同時(shí)引導(dǎo)技術(shù)的應(yīng)用，使定位更加精準(zhǔn)，并能夠根據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)控圖像及時(shí)調(diào)整治療劑量及區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的誤差，有效提高放療精準(zhǔn)度及劑量，繼而消除腫瘤或抑制腫瘤生長，從而開放支氣管內(nèi)徑，改善支氣管阻塞，緩解氣促及呼吸困難癥狀，且腫瘤得到有效控制，可降低腫瘤對肺組織的損傷，利于患者治療后肺功能的改善[27]。

綜上所述，圖像引導(dǎo)放療可在有效控制支氣管阻塞性非小細(xì)胞肺癌患者病情發(fā)展同時(shí)，減少放射性損傷，改善患者支氣管狹窄及肺功能情況，且可一定程度上延長患者生存時(shí)間。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

趙新、馬驂：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；韓魯軍：課題設(shè)計(jì)，資料搜集整理；張淼：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；張燕、許會軍：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；陳曉芳：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析