葛根芩連湯加減治療胃腸濕熱型老年2型糖尿病的療效觀察

倪青，倪炎炎，張美珍，計(jì)燁，白霞鳳

近年來，我國老年糖尿病患病率逐年升高，糖尿病不僅是心、腦、腎血管疾病的重要危險因素，還會影響老年患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重危害老年人的身心健康[1-2]。老年糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，中醫(yī)藥在老年糖尿病及其并發(fā)癥的治療中具有重要作用。中醫(yī)學(xué)多認(rèn)為老年糖尿病病位在五臟，以脾腎為主，本虛為本，痰濁血瘀為標(biāo)。近年來隨著老齡化趨勢的愈發(fā)嚴(yán)重，眾多醫(yī)家結(jié)合臨床實(shí)踐提出老年消渴病的發(fā)病與脾胃功能的紊亂、脾虛濕盛、胃腸濕熱有關(guān)[3]。葛根芩連湯為清熱燥濕的經(jīng)典方劑，本研究主要比較和觀察了葛根芩連湯加減與基礎(chǔ)降糖治療胃腸濕熱型老年2型糖尿病的作用與效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年12月北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院腦病脾胃科收治胃腸濕熱型老年2型糖尿病患者65例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組33例(其中1例男性、2例女性因治療過程中出現(xiàn)糖尿病酮癥而退出觀察)，男 14例，女 16例，年齡60～81(73.00±1.79)歲。觀察組32組(其中1例女性因出院后失訪而被剔除)，男 15例，女16例，年齡60～79 (70.00±1.95)歲。所有患者病程均在2年內(nèi)。2組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：2019-010-KY),患者及家屬知情同意并自愿簽訂知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，“中國 2型糖尿病防治指南(2017年版)”[2]中消渴病胃腸濕熱(濕熱蘊(yùn)脾)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲，病程<2年，空腹血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白≥9.0%。 (2)排除標(biāo)準(zhǔn)：近1月內(nèi)或治療期間出現(xiàn)糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒或其他糖尿病急性并發(fā)癥者；有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、腦等疾病，或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者和腫瘤患者；伴有代謝性、遺傳性、自身免疫性疾病、其他急慢性炎性感染病變。

1.3 治療方法 對照組：采用基礎(chǔ)降糖方案，門冬胰島素(諾和諾德制藥有限公司)早中晚餐前，甘精胰島素注射液(賽諾菲制藥有限公司)睡前皮下注射，初始給藥劑量為0.4 IU·kg-1·d-1，連續(xù)給藥3 d后，根據(jù)血糖變化調(diào)整給藥劑量；并以患者身高、體質(zhì)量、活動量計(jì)算總熱量進(jìn)行均衡，合理的膳食指導(dǎo)與運(yùn)動指導(dǎo)；同時給予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括降脂、降壓、抗凝等；治療期間降脂藥物種類、劑量固定。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上加用中藥葛根芩連湯加減，黃連6 g，黃芩6 g，葛根9 g，熟大黃6 g，知母9 g；合并口干渴者加天花粉6 g，肢體乏力者加太子參9 g;加水800 ml，煎煮至300 ml，早晚飯后溫水送服，2組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]與“中國 2型糖尿病防治指南(2017年版)”[2]中消渴病胃腸濕熱(濕熱蘊(yùn)脾)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥包括頭身困重、脘腹脹滿，次癥包括大便黏滯不爽、心煩胸悶等；按照無、輕、中、重4級記為0、1、2、3分，各癥狀評分的總和為證候積分。

1.4.2 糖脂代謝指標(biāo)檢測:(1)血糖及胰島功能，治療前后分別采集患者清晨空腹肘靜脈血3 ml, 以愛科來 HA8160型全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，羅氏公司 Modular DP 全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及空腹胰島素(FINS)水平,并記錄胰島素用量(治療前后第1、2、4、8、12周胰島素1周總用量)；計(jì)算胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[5]。(2)血脂水平，以羅氏公司 Modular DP 全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.4.3 糖尿病特異性生存質(zhì)量量表(DSQL)評分：DSQL是我國方積乾[6]設(shè)計(jì)的關(guān)于評價糖尿病患者健康狀況、醫(yī)療措施改善情況的一個常用量表，采用線性評分法，選取生理功能、心理/精神維度、社會關(guān)系維度、治療維度等4個維度，共27個條目，每個條目的回答分為5個等級, 從無到最嚴(yán)重分別為1、2、3、4、5分，各維度單項(xiàng)分別為60、40、20、15分，總分135分，得分越低，生存質(zhì)量越高。

1.5 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 顯效：癥狀基本或完全消失，證候積分降低≥70%或積分為0；有效：癥狀明顯改善，證候積分降低30%～<70%；無效：癥狀基本無改善，證候積分降低<30%；加重：證候積分超過治療前積分?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率100.0%，高于對照組的86.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組糖尿病患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療前，2組主要濕熱癥狀頭身困重、脘腹脹滿、大便黏滯不爽、心煩胸悶評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組患者濕熱癥狀均有改善，且觀察組證候總分均低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組糖尿病患者治療前后中醫(yī)證候評分比較分)

2.3 2組胰島素用量比較 2組隨著治療時間的延長胰島素用量逐漸減少(P<0.05)， 治療后第1、2、4、8、12周，觀察組胰島素用量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組糖尿病患者胰島素用量比較

2.4 2組治療前后BMI、HOMA-IR比較 治療前2組患者BMI、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者BMI、HOMA-IR均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組糖尿病患者治療前后BMI、HOMA-IR比較

2.5 2組治療前后糖脂代謝水平比較 與治療前比較，治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均下降，HDL-C水平均上升(P<0.05)；但2組FPG、2 hPG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TC、TG、LDL-C降低程度均大于對照組，HDL-C上升程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表5、6。

表5 2組糖尿病患者治療前后糖代謝水平比較

2.6 2組治療前后DSQL評分比較 2組患者治療后生理功能、心理/精神維度、社會關(guān)系維度、治療維度及質(zhì)量評分總分水平均下降，且觀察組降低程度均大于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表6 2組糖尿病患者治療前后脂代謝水平比較

表7 2組糖尿病患者治療前后DSQL評分比較分)

3 討 論

3.1 老年糖尿病與糖脂代謝關(guān)系密切 2017版“中國2型糖尿病防治指南”指出，我國60歲及其以上老年人的糖尿病患病率均在20%以上[2]。老年糖尿病具有起病隱匿、多臟器功能衰減、血糖波動性較大、常伴有心腦血管疾病等特點(diǎn)[7]。

老年糖尿病患者血糖水平與脂質(zhì)代謝功能密切相關(guān)，且兩者之間互相影響、互相作用。老年糖尿病患者胰島素缺乏，體內(nèi)酯酶活性下降，容易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血脂異常；而血脂異常同樣可導(dǎo)致胰島素抵抗，血糖合成糖原及被細(xì)胞利用情況發(fā)生異常，致使血糖水平上升[8-10]。同時血脂異常也是引發(fā)老年糖尿病患者并發(fā)心血管疾病主要原因之一?，F(xiàn)代臨床研究證實(shí)，老年2型糖尿病中血脂異常比例較高，因此老年糖尿病與糖脂代謝關(guān)系密切[9-10]。

3.2 老年糖尿病的中醫(yī)認(rèn)識 隨著現(xiàn)代生活水平的提高，老年人減少活動，增加碳水化合物、脂肪、煙酒等的攝入，導(dǎo)致胰島素受體功能障礙，出現(xiàn)胰島素抵抗。老年患者胰腺功能異常，胰島素抵抗，日久則有糖尿病。而分泌胰島素的胰腺，考慮其生理功能類似中醫(yī)學(xué)中“脾主運(yùn)化”“游溢精氣”的作用[11-12]。

老年糖尿病屬于“消渴病”范疇，中醫(yī)藥在老年糖尿病及其并發(fā)癥的治療中具有重要作用?，F(xiàn)代醫(yī)家多考慮老年糖尿病，病位在五臟，以脾腎為主，本虛為本，痰濁血瘀為標(biāo)，故醫(yī)家辨證多以陰陽兩虛、氣陰兩虛為主，兼夾痰濁瘀血，治療多以陰陽雙補(bǔ)、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、溫陽健脾等為主[13]。近年來隨著老齡化趨勢的愈發(fā)嚴(yán)重，眾多醫(yī)家結(jié)合臨床實(shí)踐提出老年消渴病的發(fā)病與脾胃功能的紊亂、脾虛濕盛、胃腸濕熱有關(guān)[3]。老年患者脾胃運(yùn)化衰弱，兼有飲食不節(jié)，嗜食肥甘醇酒，導(dǎo)致脾胃失于健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，久之則有痰濕、痰濁等病理產(chǎn)物；痰濕日久化熱，積熱內(nèi)蘊(yùn)，化燥傷津，津液不足，燥熱內(nèi)生則成消渴。

臨床中多可見老年糖尿病患者伴有形體伴腹部肥胖、大便黏滯不爽等。脾失運(yùn)化，脾濕日久則易出現(xiàn)糖濁、膏脂等，糖濁、膏脂堆積則有形體臃腫肥胖。脾虛無法運(yùn)輸水谷精微至全身，反而會化生成為痰瘀、血濁，囤積于中焦腹部，故可見腹部肥胖[14]。脾氣虛弱，升降運(yùn)化失調(diào)，氣化失司，氣血運(yùn)行不暢，氣血阻滯，痰濕內(nèi)生，濕濁內(nèi)生則可見大便黏滯不爽。

3.3 葛根芩連湯治療胃腸濕熱型老年2型糖尿病的理論可行性 葛根芩連湯是《傷寒論》中治療濕熱所致腹瀉和痢疾的經(jīng)典方，其原理在于太陽表邪未解，邪陷陽明，大腸濕熱壅滯，里熱蒸肺迫腸，升降失調(diào)，津液外泄。老年糖尿病患者脾胃運(yùn)化失常，積熱內(nèi)蘊(yùn)，化燥傷津，消谷耗液，發(fā)為消渴。據(jù)成方結(jié)構(gòu)來看，葛根芩連湯具有清熱生津的功效，正好符合胃腸濕熱型老年2型糖尿病胃腸濕熱、燥熱傷津的病機(jī)[15]。仝小林指出應(yīng)用葛根芩連湯治療糖尿病可以稱之為“古方新用”[16]。本方中藥以葛根芩連湯為基礎(chǔ)，加入熟大黃、知母；方中葛根為陽明經(jīng)藥，入脾胃經(jīng)，既可除陽明內(nèi)熱，又可升脾胃清陽之氣；黃芩、黃連清熱燥濕，黃芩以中上焦?jié)駸釣橹鳎S連以脾胃濕熱為主，葛根與黃連相配可以制約黃連之燥性；再佐以熟大黃清熱利濕，知母滋陰潤燥，全方共奏清熱燥濕，生津潤燥之功[15-16]。

現(xiàn)代臨床研究表明，葛根芩連湯可以調(diào)節(jié)人體腸道菌群結(jié)構(gòu)，特別是增加有益菌如Faecalibacterium spp.等的含量，而且腸道菌群改變與血糖代謝改善顯著相關(guān)。這提示腸道菌群可能參與葛根芩連湯的降糖作用，也提示中藥可作為以腸道菌群為靶點(diǎn)治療2型糖尿病的新藥來源[17]。有研究表明，黃連素不僅可以改變高脂飲食大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，還可以改善肥胖和胰島素抵抗[18]。黃連素可以減少慢性炎性反應(yīng)以影響腸道免疫因子的表達(dá)，從而對腸道免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞產(chǎn)生有益作用[19]。大黃有效成分大黃素、大黃酸、大黃酚、番瀉甙等通過不同靶點(diǎn)降低胰島素水平、提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗等功能，其中大黃酸可以通過降低碳水化合物的吸收來減輕胰島素抵抗[20-21]。現(xiàn)代研究證明，大黃酸可能通過改變糖尿病小鼠腸道菌群而改善糖代謝紊亂[22]。

3.4 葛根芩連湯對胃腸濕熱型老年2型糖尿病的臨床療效 本結(jié)果顯示，葛根芩連湯加減可以改善胃腸濕熱型老年2型糖尿病患者的濕熱癥狀，減少胰島素用量，改善患者胰島素抵抗及BMI，改善患者血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)水平，降低血糖及糖化血紅蛋白水平，改善老年患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，葛根芩連湯加減治療胃腸濕熱型老年2型糖尿病療效確切，但由于本研究樣本數(shù)量有限，且并未進(jìn)行長期跟蹤隨訪，本試驗(yàn)結(jié)論尚有待于大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

倪青:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫，論文審核;倪炎炎:設(shè)計(jì)研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文撰寫及修改;張美珍、計(jì)燁:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,論文修改;白霞鳳:課題設(shè)計(jì),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,論文撰寫