蓮心煎劑輔治慢性心力衰竭的臨床療效觀察

潘宇，王海星，王子一，劉明明

心力衰竭(heart failure，HF)是一種以心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，是多種病因所致心臟疾病的主要并發癥及終末表現[1]，其住院率占同期心血管疾病的20%。目前，隨著我國居民生活習慣和工作壓力的日趨變化，HF發病率正逐漸上升，在我國HF患病率為0.9%，其中女性略高于男性，35～75歲成年人中約有400萬患者，其身心健康和生活質量均受到嚴重影響，同時給個人、家庭與社會均造成沉重的精神與經濟負擔[2]。HF的藥物治療進展緩慢，近年來中藥在心血管病治療中應用越來越廣泛，本研究評估了蓮心煎劑治療慢性心力衰竭(CHF)患者的有效性，以及對心臟損傷標志物水平和心功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2019年6月就診于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院CHF患者200例，所有患者依據中國慢性心力衰竭診斷及治療指南[3]，至少在入選前3個月內臨床診斷為 CHF。根據隨機數字表法分成觀察組與對照組各100例，2組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組心力衰竭患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)年齡在18～75歲之間；(2)左心室射血分數(LVEF)≤40%；(3)血漿NT-proBNP≥450 ng/L；(4)所有受試者臨床狀況穩定，NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；(5)已經接受至少2周固定劑量的心力衰竭標準藥物治療。 排除標準：(1)心臟瓣膜疾病、先天性心臟病、心包疾病、心律失常或其他非心源性病因引起的慢性心力衰竭；(2)嚴重的原發性肝臟疾病、腎臟疾病及血液系統疾病；(3)不能控制的精神疾病、其他系統性疾病；(4)血清肌酐水平 >194.5 μmol/L；(5)未控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥110 mmHg)；(6)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 2組患者通過自述病史、體格檢查、實驗室檢查及經胸多普勒超聲心動圖進行評估。對照組給予標準心力衰竭藥物治療，包括馬來酸依那普利片(上海現代制藥股份有限公司)10 mg口服,每日1 次;酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司) 25～50 mg口服,每日2次;螺內酯片(杭州民生藥業集團有限公司) 20 mg口服,每日1次;地高辛片(上海醫藥有限公司信誼制藥總廠)0.25 mg口服,每日1 次；觀察組給予蓮心煎劑加標準心力衰竭藥物治療，中藥飲片由遼寧鑫泰中藥飲片有限公司提供，蓮心煎劑由醫院藥局指導煮制。具體操作過程：選用的飲片為秋季采集的新鮮蓮子芯，經過陽光直曬制成干品飲片，每次取 30 g 置于凈水中浸泡 30 min，浸泡結束后將飲片進行煎煮，煎水至300 ml，每次口服100 ml，每日3次溫服，2組均治療12周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 中醫癥狀評分：采用中醫癥狀評分標準[4]，包括心悸、氣短、氣促、乏力、胸痛、浮腫、汗出、咯嗽、咳痰、尿少、腹脹、畏寒肢冷、心煩不安、不寐、納呆、口唇發紺等16個條目。各條目采用無、輕、中、重4級評分，分別記0、1、2、3分，總分0～48分。

1.4.2 心臟損傷標志物檢測：于治療前、治療12周后清晨空腹采血，離心獲得血清待檢。采用酶聯免疫方法，使用N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)試劑盒(羅氏，瑞士)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)試劑盒(Sigma，美國)、肌鈣蛋白(cTnI)試劑盒(Sigma，美國)測定血漿內NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LDH水平。

1.4.3 心功能指標檢查：受試者治療前及治療12周后采用超聲心動圖(GE Vivid E9 彩色超聲多普勒診斷儀)檢測心功能，包括左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)。

1.4.4 6 min步行試驗 6 min步行試驗(6 minute walking test，6MWT)主要是通過測量個體用最快的速度步行6 min所通過的距離長短來判斷其心功能強度的一種臨床檢測手段，常用于心臟病患者的臨床診斷和康復指導。治療前及治療12周后，患者在30 m平直走廊里盡可能快的行走，測定6 min的步行距離。

1.4.5 心血管病事件：隨訪受試者研究過程中發生的任何臨床事件或者不良反應，稱為復合心血管病事件(CCE)，包括死亡、心臟驟停并復蘇、因心力衰竭再入院和心力衰竭惡化等。

1.5 療效判定標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》中制定的CHF療效判定標準，按NYHA 分級方法評價心功能[3]。顯效:心力衰竭基本控制或心功能改善≥2級；有效:心功能改善1級；無效:心功能無改善或病情加重或死亡。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為86.0%(86/100)，高于對照組的68.0%(68/100)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組心力衰竭患者臨床治療效果比較 [例 (%)]

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀評分比較 治療前2組中醫癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組中醫癥狀評分優于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組心力衰竭患者治療前后中醫癥狀評分比較分)

2.3 2組患者治療前后心臟損傷標志物比較 治療前2組各相關指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，2組血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI和LDH均低于治療前(P均<0.01)，且觀察組低于對照組 (P<0.01)，見表4。

表4 2組心力衰竭患者治療前后心臟損傷標志物水平比較

2.4 2組患者治療前后超聲心動圖參數和6MWD比較 治療前2組患者的超聲心動圖參數和6MWD結果比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組LVESV、LVEDV低于對照組，LVEF、6MWD高于對照組(P均<0.01)。

2.5 2組CCE發生情況比較 治療12周后隨訪，觀察組死亡2例，因心力衰竭而再入院4例。對照組死亡3例，心臟驟停后復蘇1例，因心力衰竭而再入院8例。觀察組患者心血管病事件發生率為6.0%(6/100)，明顯低于對照組的12.0%(12/100)，但差異無統計學意義(χ2=2.198，P=0.138)。

3 討 論

CHF是內分泌系統、神經系統、炎性反應和組織重構等多因素相互作用的臨床綜合征[5-8]。心肌炎、心肌梗死、血流動力學負荷過重是心力衰竭的始動因素，心功能下降導致血流動力學障礙,誘發神經內分泌激活、細胞因子釋放為其續動因素，打破這種神經內分泌激活和心室重塑的惡性循環,是治療CHF的關鍵[9-11]。目前心力衰竭的治療藥物主要包括：利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑[12-13]。

表5 2組心力衰竭患者治療前后超聲心動圖參數和 6MWD變化比較

治療策略主要圍繞改善短期癥狀和改善遠期預后，逐步改善血流動力學，防止并延緩心肌重構，降低住院率和病死率[14]。以上藥物雖然能夠發揮治療CHF作用，但臨床應用過程中易出現毒副作用，長期應用可降低機體抵抗力、產生肝腎毒性和代謝紊亂。中藥在治療CHF方面有著悠久的歷史和豐富的經驗[15-16]，在具有明顯效果的中藥中，探究其作用機制是防治心力衰竭的重要靶點。

慢性心力衰竭為本虛標實之證，其病機可用“虛”“瘀”“水”概括，慢性心力衰竭本虛以氣虛為主，常兼陽虛、陰虛；標實以血瘀為主，常兼水飲、痰濁。上述6種證候要素以氣虛、血瘀最多見，其次為陽虛、陰虛、水飲、痰濁[16]。心力衰竭中醫證型可概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3種基本證型，均可兼見痰飲證。益氣活血, 或兼以化痰利水；益氣養陰活血, 或兼以化痰利水；益氣溫陽活血, 或兼以化痰利水分別為三者的中醫診治方案[17]。蓮心具有“清心去熱”(《大明一練志》)、“瀉心，堅腎”(《醫林纂要》)的作用[12]，其主要成分包括蓮心堿、蓮心季銨堿、異蓮心堿和甲基蓮心堿等多種活性成分，蓮子芯總生物堿具有抑制組織過氧化的作用，甲基蓮心堿對·OH、O2-·及DPPH 自由基不僅具有清除能力，而且還具有良好的總還原能力，并且均呈現一定的濃度效應關系,能夠改善心肌細胞代謝，進而改善心功能，此外，蓮心具有擴血管、抗炎性反應、降壓、抗心律失常、抗血小板聚集、 抗血栓形成、抗瘢痕形成等藥理作用[18]，能進一步改善心肌供血，提高患者生活質量。

異蓮心堿具有拮抗Ca2+及阻斷α1受體的作用，甲基蓮心堿對血管的擴張作用機制可能與抑制Ca2+的轉運有關，并且甲基蓮心堿能有效地降低各種動物的血壓，隨劑量的增加，作用時間延長，血壓下降的同時伴有心律的減慢[19-21]。蓮心堿和甲基蓮心堿能抑制Na+、Ca2+、K+的跨膜轉運，產生協同的抗心律失常作用，異蓮心堿可能通過阻斷牽張活化的離子通道，發揮拮抗牽張性心律失常作用[22-23]。蓮子心生物堿還具有正性肌力的作用，對心力衰竭患者可能有重要意義[18]。

已有一些研究證實了其對心臟肥大和心臟重構的療效，陸曙等[24]研究發現，蓮心堿能降低高血壓大鼠的血壓和左心室質量/體質量比, 增加高血壓大鼠左心室肥厚心肌肌漿網攝鈣蛋白SERCA的活力, 對高血壓左心室肥厚具有一定的防治作用。其作用機制可能與蓮心堿可調控肌漿網攝鈣蛋白功能，改善心肌細胞鈣超載有關。本研究也發現，蓮心煎劑治療后心臟功能明顯改善，考慮可能是蓮心改善了心力衰竭鈣調控，從而改善心功能。另有研究發現，蓮心能夠降低MMP-9 mRNA表達水平及M/Tr表達，穩定冠狀動脈斑塊，治療不穩定心絞痛，這在一定程度上解釋了蓮心對于缺血心肌病患者的潛在治療價值和療效[25]。耿嘉等[26]研究發現，清心蓮子丸通過有效地提高IgA腎病患者IFN-γ水平，降低 IL-4水平，糾正Th1/Th2失衡，延緩 IgA 腎病的發展，改善腎功能。心力衰竭患者由于腎臟灌注不足易合并腎功能不全[27]，蓮心通過改善腎功能，有可能改善心力衰竭預后。本研究中，與對照組相比，觀察組的病死率及因心力衰竭導致的再入院率均較低，然而2組之間的差異并不顯著。此次研究結果還顯示，蓮心能同時改善 NYHA 心功能水平分級和超聲心動圖測量結果，可能與以上多種機制有關，具體機制仍需進一步設計基礎實驗逐一驗證與闡明。

NT-proBNP是BNP的無生物活性片段，是心肌張力和血管容量增加后心肌所釋放的物質，循環系統內NT-proBNP水平增高有助于診斷心力衰竭，并且與心力衰竭患者的病死率和發病率增高有密切關系[28]。NT-proBNP可在實驗室中被精確測量，其變化水平可作為心力衰竭相關臨床試驗的研究終點。本研究結果表明，蓮心煎劑能明顯降低NT-proBNP水平，患者的長期預后可能有所改善。這需要進一步開展以全因死亡率為終點的大型臨床隨機對照研究以證實該假設。

綜上，在慢性心力衰竭標準藥物治療基礎下，加用蓮心煎劑可以進一步降低CHF患者血漿NT-proBNP水平，改善臨床癥狀，不增加復合心血管病事件，可用于CHF患者的藥物聯合治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

潘宇:設計研究方案，進行臨床試驗，論文起草；王海星:負責進行臨床試驗，論文起草；王子一:負責進行實驗，數據采集和統計分析；劉明明:提出研究思路，設計研究方案，論文終審