急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清MPO和外周血NK細(xì)胞水平與心肌損傷程度的相關(guān)性

古麗扎·哈米提，高英，瑪麗亞爾·斯拉木，魏紅，孫娟

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是現(xiàn)階段臨床用于治療心血管疾病的重要方法，但急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者PCI術(shù)后仍易伴左心室重構(gòu)，進(jìn)一步加重心肌損傷，增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，心功能康復(fù)效果往往達(dá)不到預(yù)期[1-2]。研究證實(shí)，外周血補(bǔ)體C3、C4、C5b-9與ACS患者心肌損傷有關(guān)[3]，但該項(xiàng)研究并未對(duì)PCI術(shù)后心肌損傷程度的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行分析。作為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK)不僅與抗腫瘤、抗病毒感染及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，且能夠識(shí)別并殺傷與心肌組織受損密切相關(guān)的成纖維細(xì)胞，減輕心肌組織的受損程度，對(duì)機(jī)體生理功能有一定保護(hù)作用[4]。此外，研究指出，作為非特異性免疫反應(yīng)發(fā)生過程中主要的組成部分，當(dāng)NK細(xì)胞呈低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生持續(xù)感染，增加心肌細(xì)胞、組織的受損風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后[5]。結(jié)合上述，推測(cè)外周血NK細(xì)胞異常表達(dá)可能與ACS患者PCI術(shù)后心肌損傷程度有關(guān)。現(xiàn)分析血清髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和外周血NK細(xì)胞水平與ACS患者PCI術(shù)后心肌損傷程度的關(guān)系，以指導(dǎo)對(duì)其進(jìn)行早期評(píng)估及干預(yù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合心臟內(nèi)科PCI術(shù)治療ACS患者202例，男112例，女90例，年齡40～70(64.95，66.98)歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓102例，高脂血癥104例，糖尿病99例。依據(jù)心肌損傷程度分為輕度組142例、重度組60例。2組患者性別、年齡、吸煙史、腦血管病史、心功能分級(jí)、患病至PCI術(shù)時(shí)間、血管病變支數(shù)、梗死部位、基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：20171023-016)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組心肌損傷患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南”[6]內(nèi)ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合PCI術(shù)適應(yīng)證；③非出血性疾病；④無造影劑過敏。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)抗血小板類藥物過敏；②單純冠狀動(dòng)脈痙攣；③靶血管直徑<2.25 mm；④嚴(yán)重鈣化病變預(yù)擴(kuò)張不充分；⑤PCI術(shù)期間病情急速進(jìn)展或病死；⑥PCI術(shù)后心肌再灌注損傷。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 ACS患者接受PCI術(shù)當(dāng)天早晨，抽取空腹肘靜脈血5 ml， 離心后取血清檢測(cè)：(1)髓過氧化物酶(MPO)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供；(2)NK細(xì)胞，使用流式細(xì)胞儀(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司，NovoCyte D1040型)檢測(cè)。

1.4 心肌損傷程度評(píng)估[7]心肌損傷分為1級(jí)、2級(jí)。1級(jí)：患者經(jīng)PCI術(shù)后6 h肌鈣蛋白T正常或升高<5倍參考值上限；2級(jí)：患者經(jīng)PCI術(shù)后6 h肌鈣蛋白T升高>5倍參考值上限。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析各指標(biāo)與PCI術(shù)后心肌損傷程度的關(guān)系；繪制受試者工作特征曲線(ROC)，檢驗(yàn)主要指標(biāo)預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清MPO及外周血NK細(xì)胞比較 重度組外周血MPO水平高于輕度組，NK細(xì)胞水平低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組心肌損傷患者外周血MPO及NK細(xì)胞比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的Logistic回歸分析 將ACS患者血清MPO、外周血NK細(xì)胞水平分別作為自變量，以心肌損傷程度作為因變量(1=重度，0=輕度)，將上述資料單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)者納入，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，治療前外周血MPO升高是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的危險(xiǎn)因素，而NK細(xì)胞水平升高則是其保護(hù)因素(P<0.01)，見表3。

表3 ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的Logistic回歸分析

2.3 血清MPO及外周血NK細(xì)胞水平預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的效能 將外周血MPO、NK細(xì)胞水平作為檢驗(yàn)變量，心肌損傷程度作為狀態(tài)變量(1=重度，0=輕度)，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，外周血MPO、NK細(xì)胞預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)發(fā)生重度心肌損傷的AUC分別為0.866、0.855，見圖1、表4。

表4 外周血MPO及NK細(xì)胞預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的效能

圖1 血清MPO及外周血NK細(xì)胞水平預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

PCI術(shù)是救治心血管疾病常用手段，報(bào)道顯示，PCI術(shù)適用于不宜溶栓的患者，能夠立刻評(píng)價(jià)患者心室功能，進(jìn)一步擴(kuò)大臨床診療心血管疾病的范圍[8]。但有研究指出，ACS患者PCI術(shù)后仍有部分患者壞死心肌功能無法獲得有效恢復(fù)，導(dǎo)致心肌組織、細(xì)胞進(jìn)一步受損，增加主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后[9-10]。為減輕ACS患者PCI術(shù)后心肌損傷程度，可早期預(yù)測(cè)患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，并給出針對(duì)性建議，指導(dǎo)干預(yù)。

研究指出，PCI術(shù)后有1%～30%患者發(fā)生重度心肌損傷，可見發(fā)生率較高[11]。本結(jié)果顯示， 202例ACS患者經(jīng)PCI術(shù)治療后，發(fā)生重度心肌損傷60例(29.70%)，與上述研究結(jié)果相同。表明ACS患者PCI術(shù)后有較高的重度心肌損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致不良預(yù)后。近年來，諸多研究指出，炎性因子在機(jī)體組織、細(xì)胞的重建及修復(fù)中有著關(guān)鍵性作用，而MPO是常見炎性標(biāo)志物[12]，本研究也證實(shí)MPO與ACS患者PCI術(shù)后重度心肌損傷的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。分析MPO參與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的可能機(jī)制為：MPO可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈發(fā)生痙攣，使血管內(nèi)斑塊破裂，形成血栓，進(jìn)一步加重ACS患者的病情，在PCI術(shù)后仍遺留較為嚴(yán)重的問題，繼而心肌損傷程度更為嚴(yán)重[13]。但需要注意的是，MPO檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性容易受到患者基礎(chǔ)性疾病、檢測(cè)時(shí)間等多種因素影響，在應(yīng)用價(jià)值方面仍有局限。

NK細(xì)胞在細(xì)胞免疫應(yīng)答、抗腫瘤、調(diào)節(jié)造血功能等多種生理、病理的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[14]。本結(jié)果顯示，重度組外周血NK細(xì)胞水平低于輕度組，初步推測(cè)外周血NK細(xì)胞異常表達(dá)可能參與了ACS患者PCI術(shù)后重度心肌損傷的發(fā)生；且進(jìn)一步回歸分析證實(shí)，外周血NK細(xì)胞升高是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的保護(hù)因素。分析NK細(xì)胞異常表達(dá)可能導(dǎo)致ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生心肌損傷的可能原因如下：NK細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞毒因子，并與成纖維細(xì)胞表面的細(xì)胞毒因子受體結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到殺傷和裂解成纖維細(xì)胞的目的[15]；同時(shí)，諸多研究顯示，NK細(xì)胞還能夠活化成纖維細(xì)胞核酸內(nèi)切酶，降解基因組DNA，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，殺傷成纖維細(xì)胞[16]。而大量研究證實(shí)，成纖維細(xì)胞具有極強(qiáng)的遷移能力，其可在多種炎性因子及細(xì)胞因子的作用下，遷移至機(jī)體組織受損部位后大量增殖，促使心肌間質(zhì)及血管間隙內(nèi)產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，增加心肌纖維化風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而誘發(fā)心肌損傷，不利于預(yù)后[17]。因此，當(dāng)機(jī)ACS患者體內(nèi)NK細(xì)胞呈低表達(dá)時(shí)，可導(dǎo)致患者心肌內(nèi)成纖維細(xì)胞凋亡機(jī)制受損，影響心肌組織的修復(fù)，進(jìn)而加重心肌損傷程度[18]。

ROC曲線顯示，外周血NK細(xì)胞水平預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)發(fā)生重度心肌損傷的AUC>0.80，且以外周血NK細(xì)胞的cut-off值為12.37%時(shí)，預(yù)測(cè)價(jià)值較好。外周血NK細(xì)胞表達(dá)不僅是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生重度心肌損傷的危險(xiǎn)因素，還可作為患者PCI術(shù)前預(yù)測(cè)重度心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志物。未來臨床若早期監(jiān)測(cè)ACS患者的PCI術(shù)前外周血NK細(xì)胞水平有異常，可提前實(shí)施合理干預(yù)，如對(duì)患者實(shí)施合理抗炎、抗病毒、營(yíng)養(yǎng)心肌、改善代謝等治療，以減輕PCI術(shù)后心肌損傷程度。

綜上所述，ACS患者PCI術(shù)實(shí)施前的外周血NK細(xì)胞異常表達(dá)與術(shù)后心肌損傷程度有關(guān)，其低表達(dá)可能提示PCI術(shù)后重度心肌損傷高風(fēng)險(xiǎn)，臨床可考慮通過PCI術(shù)前檢測(cè)ACS患者外周血NK細(xì)胞表達(dá)，來預(yù)測(cè)PCI術(shù)后重度心肌損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)干預(yù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

古麗扎·哈米提：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程，分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文撰寫；高英：資料收集整理，進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；瑪麗亞爾·斯拉木：實(shí)施研究過程，分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；魏紅：數(shù)據(jù)獲取，實(shí)施研究過程；孫娟：提出研究思路，論文審核