慢性牙周炎與阿爾茨海默氏病關系的研究

馬青云

摘要：牙周炎是發生于牙周支持組織的慢性疾病，其不僅可導致牙齒松動脫落，影響口腔健康，還能引發多種疾病，給患者全身帶來不良影響。阿爾茨海默氏病是老年人常見病，體現在神經功能的退行性變化，如認知功能障礙、記憶受損等。相較于牙周炎始動因子——菌斑，阿爾茨海默氏病的病因非常復雜，目前仍未完全明確，但有研究指出阿爾茨海默氏病的發生和慢性牙周炎有一定的聯系。本文試分析闡述阿爾茨海默氏病和慢性牙周炎之間的相關性。

關鍵詞：慢性牙周炎;阿爾茨海默氏病;相關性;研究進展

阿爾茨海默氏病是一種具有復雜發病機制的神經病變，2018年世界衛生組織頒布了阿爾茨海默氏病的年度報告，指出全球范圍內每3 s便會新生一名阿爾茨海默氏病患者，目前各國既有的阿爾茨海默氏病患者已經高達數千萬人[1]。近年來，阿爾茨海默氏病的發生被指出與慢性牙周病有關，阿爾茨海默氏病患者大多口腔健康狀況一般，患有慢性牙周炎，且慢性牙周炎可能經由多種方式參與了阿爾茨海默氏病的發生、發展[2]。目前，臨床研究大多關于老年癡呆和慢性牙周炎之間的關系，而老年癡呆包括路易體癡呆、帕金森癥、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病等多種類型，單純關于阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間關系的研究則較少[3]。本文綜合既往的研究，嘗試探討單純阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間的相關性。現報道如下：

1 阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病最初是由德國精神科醫生阿爾茨海默提出的，阿爾茨海默認為這種可以導致進行性記憶損害、引發全面認知功能減退的臨床病理綜合征可使患者處于癡呆狀態。美國阿爾茨海默氏病及相關疾病協會在20世紀80年代制定了首個明確的診斷標準，并得到了國際公認[4]。在2010年，阿爾茨海默氏病的概念得到擴充，不再僅僅是原本單純的大腦病理改變和嚴重癡呆，還將主觀認知減退、輕度認知損害、僅有病理改變卻無明顯癥狀等也納入到概念中來，這一擴展性行為使得阿爾茨海默氏病的早期防治時間提前了5～10年[5]。2011年，阿爾茨海默氏病協會對阿爾茨海默氏病診療指南進行了修訂，將阿爾茨海默氏病分為臨床前期、臨床期2個分期和Aβ沉積、神經元變性、主觀認知減退、輕度認知損害、癡呆5個階段。其中，在Aβ沉積階段，患者僅發生Aβ沉積，神經元尚沒有變性;在神經元變性階段，患者發生Aβ沉積，其神經纖維形成纏結，神經元也發生變性，但沒有出現主觀癥狀;在主觀認知減退階段，患者不僅發生Aβ沉積、神經纖維纏結、神經元變性，也出現了主觀認知減退，當此時患者尚未發生客觀認知損害;在客觀認知損害階段，患者發生了Aβ沉積、神經纖維纏結、神經元變性、主觀認知減退、客觀認知損害，但社會功能及日常生活能力仍然可以保持正常，且總體認知功能也是正常的;在癡呆階段，患者發生了生物學改變，認知損害嚴重，無論是社會功能還是日常生活能力都嚴重降低，總體認知功能也全面受損[6]。

2 慢性牙周炎

諸如牙骨質、牙槽骨、牙周膜、牙齦等均屬于牙周支持組織，若是因為感染性因素使牙周支持組織遭到破壞，便可稱之為慢性牙周炎。慢性牙周炎屬于慢性非特異性疾病，其始動因子是牙菌斑，而牙菌斑的形成主要是細菌及細菌釋放的毒性產物，在形成牙菌斑的過程中，致病菌會在局部引發炎癥，同時也會對機體的炎性介質平衡造成破壞。換言之，慢性牙周炎不僅會引發局部疾病，還有可能引發全身性疾病，而阿爾茨海默氏病正是由慢性牙周炎引發的多種疾病之一。

通過Cox回歸分析可以發現，慢性牙周病患者發生阿爾茨海默氏病的風險要高于健康人群，且慢性牙周病可加重阿爾茨海默氏病患者的認知障礙程度[7]。實際上，阿爾茨海默氏病也與慢性牙周炎存在一定的聯系，即阿爾茨海默氏病可導致患者出現認知功能障礙，令其日常生活能力逐漸喪失，患者無法進行正常的口腔清理操作和慢性牙周病治療，口腔健康狀況不佳，促進牙菌斑的進一步形成，最終形成惡性循環。

3 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病發生、發展之間的關系

3.1 致病菌入侵中樞神經系統

導致慢性牙周病發生的原因是牙菌斑，牙菌斑的形成源于致病菌釋放的毒性物質，慢性牙周病患者的牙周組織遭到破壞，致病菌及其產物便有可能經由牙周組織中的血管和神經進入到腦組織中，使中樞神經系統發生炎癥。在致病菌及其產物的刺激下，患者機體免疫機制會被激活，引發免疫反應，釋放細胞因子。細胞因子會介導膠質細胞和神經元之間的交互作用，使炎性因子和膠質細胞互相激活，導致Aβ沉積，使神經元變性。由于慢性牙周病的炎癥反應是持續的，故炎性因子的產生也是持續的，機體不斷產生大量的B細胞、T細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞，以上免疫反應將會不斷產生，膠質細胞和神經元的相互作用也會持續進行，Aβ沉積不斷發生，最終形成惡性循環，令患者病情不斷加重[8]。

導致慢性牙周病的致病菌有許多，其中的伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體等對人體組織有著較高的侵襲性，這些致病菌可以規避細胞外部防御系統，在機體組織中大量繁殖。隨著這些致病菌不斷的繁殖，患者機體將處于持續性的炎癥感染狀態，神經元損傷便會不斷進行，最終引發認知功能障礙。

此外，單純皰疹病毒、巨細胞病毒也參與了阿爾茨海默氏病的發病，其與患者認知功能的降低有著密切聯系。單純皰疹病毒、巨細胞病毒均屬于嗜神經病毒，二者可以侵襲中樞神經組織，使大腦丟失神經元[9]。目前，臨床已經從阿爾茨海默氏病患者感染組織中提取出單純皰疹病毒、巨細胞病毒，且阿爾茨海默氏病患者的單純皰疹病毒載量較高，也可以證明單純皰疹病毒和阿爾茨海默氏病之間的聯系。

3.2 慢性牙周炎患者致炎性介質跨膜遷移血腦屏障時引發神經元損傷

慢性牙周炎患者血液中的炎性因子會因慢性炎癥刺激而不斷升高，炎性細胞產生的細胞因子屬于小分子蛋白，可以在納米程度上發揮調節細胞生長、維持細胞存活、促進細胞分化的作用，起到炎癥作用。若是慢性牙周病患者未經治療，所產生的細胞因子濃度較低，也有可能穿過血腦屏障，給小膠質細胞帶來影響。

C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6等促炎性介質可以作為阿爾茨海默氏癥和慢性牙周病之間的橋梁，原因是以上促炎性介質能夠穿透血腦屏障，激活腦組織中的小膠質細胞，導致Aβ磷酸化，使神經元受損，導致認知功能降低。在這些促炎性介質中，由單核細胞釋放出來的白介素-1、腫瘤壞死因子-α被證實可以增加阿爾茨海默氏癥的發生風險;阿爾茨海默氏癥患者的尸體解剖結果顯示，其老年斑塊中的神經元蛋白和細胞外淀粉樣沉積中均可發現C反應蛋白。因此，可以得出結論，慢性牙周病致病菌可導致慢性炎癥，炎癥介質可引發神經病理學變化，導致阿爾茨海默氏癥的發生和發展[10]。

3.3 牙周炎可提高阿爾茨海默氏相關神經絲蛋白的陽性率及平均值

通過對115名、年齡50～70歲的中老年療養人群開展牙周檢查及尿液中阿爾茨海默氏相關神經絲蛋白（AD7C-NTP） 檢測（AD7C-NTP參考值為0～1.5，AD7C-NTP >1.5為陽性） ，可以發現59例口腔檢查未見異常者（對照組） AD7C-NTP（陽性） 者4例，陽性率為6.8 %，AD7C-NTP平均值0.74;而56例伴有牙周炎者AD7C-NTP（陽性） 者6例，陽性率為10.7 %，AD7C-NTP平均值0.97。

通過對比兩組的陽性率和平均值可以發現，伴有牙周炎的患者均高于口腔檢查未見異常者。可見牙周炎的存在可提高AD7C-NTP陽性率，進而推動老年性癡呆癥的病情。

4 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病治療之間的關系

4.1 慢性牙周病的治療

革蘭氏陰性厭氧菌是組成牙菌斑生物膜最重要的部分，這些致病菌可以刺激細胞壁，引發免疫反應與神經炎癥，若能破壞牙菌斑生物膜的形成，便可以對致病菌引起的免疫反應與神經炎癥實現有效控制，從而預防阿爾茨海默氏病，控制阿爾茨海默氏病的發展。治療慢性牙周病的方向主要有2個，其一是家庭護理，其二是定期進行牙周的基礎治療。此外，臨床可以將使用含氟牙膏、使用氯己定漱口水來作為機械治療的輔助手段，以此來遏制慢性牙周炎的繼續發展。通過以上措施，可以降低外周血中白介素-1、白介素-6等炎性因子水平，從而對阿爾茨海默氏病的病情控制產生積極影響[11]。

4.2 采取全身性或局部的抗炎治療

通過全身性或局部的抗炎治療，可以減少淀粉樣蛋白斑塊的載量，降低白介素-1等炎性介質的水平，遏制淀粉樣蛋白斑塊的沉積，減輕神經炎癥。當然，這種措施在阿爾茨海默氏病早期可以取得更加顯著的效果。通過全身性或局部的抗炎治療，可以提高黏膜的防御能力，避免致病菌穿過血腦屏障，侵襲腦組織[12]。現階段，用于全身或局部治療慢性牙周病的藥物有：（1） 咪唑衍生物，主要包括甲硝唑和替硝唑;（2）四環素族藥物，主要包括米諾環素;（3） 大環內酯類抗生素，主要包括螺旋霉素;（4） 非甾體抗炎藥，主要包括布洛芬、阿司匹林。

5 結束語

雖然慢性牙周病是否可以導致阿爾茨海默氏病目前仍無法完全明確，但許多研究都可以證實慢性牙周病可導致認知能力下降。針對目前仍無特效藥物可以治愈阿爾茨海默氏病的情況，人們可以嘗試通過治療慢性牙周病來實現對阿爾茨海默氏病的間接預防和病情控制。本文分析了慢性牙周病和阿爾茨海默氏病發病和治療之間的相關性，旨在指明通過治療慢性牙周病來防治阿爾茨海默氏病的方向，為阿爾茨海默氏病提供新的方向。

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