阿帕替尼聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究

張穎 魏漫 萬躍

5%～10%非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）患者可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且約20%肺癌患者初次就診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[1]。一般未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅1個(gè)月[2]，予以全腦放療聯(lián)合序貫推量治療雖然可在一定程度上延長生存期，但其所致的副反應(yīng)仍不可忽視[3]。阿帕替尼作為一種多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，已被用于胃癌的治療中，且可取得明顯的效果[4]。臨床對(duì)該藥物的關(guān)注度有所提高，但目前在腦轉(zhuǎn)移NSCLC中應(yīng)用較少，基于此，本研究對(duì)其展開探討，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料將我科2019年9月～2020年9月收治的50例腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=25）和觀察組（n=25）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非小細(xì)胞肺癌診斷[5]且經(jīng)病理學(xué)檢查確診者；②經(jīng)頭顱MRI檢查明確腦轉(zhuǎn)移瘤病灶大小者；③經(jīng)常規(guī)鉑類藥物化療失敗者；④預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月者；⑤首次接受腦部放療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血傾向者；②頑固性高血壓、腎病者；③合并其他惡性腫瘤者；④晚期惡液質(zhì)者；⑤失訪者。其中對(duì)照組男15例，女10例；年齡55～70歲，平均（63.01±3.04）歲；肺癌病理類型：腺癌13例，鱗癌7例，鱗腺癌3例，其他2例。觀察組男16例，女9例；年齡54～70歲，平均（62.89±3.27）歲；肺癌病理類型：腺癌14例，鱗癌6例，鱗腺癌4例，其他1例。兩組上述資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法對(duì)照組采用全腦放療聯(lián)合序貫推量治療。設(shè)備：Varian直線加速器，參數(shù)設(shè)置：能量射線：6MV-X。先掃描全腦，勾畫海馬區(qū)及靶區(qū)范圍。放療劑量：30Gy/10F，對(duì)可見腫瘤病灶行序貫推量15Gy/5F，總療程3周，總劑量45Gy/15F。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療。放療第1天開始口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥；國藥準(zhǔn)字H20140103；0.25g/片），0.5g/d，1次/d。4周為1個(gè)治療周期，以疾病無進(jìn)展生存期（PFS）為主要研究終點(diǎn)。

定期隨訪觀察3個(gè)月，記錄用藥后復(fù)查結(jié)果和治療期間不良反應(yīng)情況，隨訪期間無失訪病例。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察兩組療效及不良反應(yīng)。①療效：隨訪觀察患者胸部CT和頭顱MRI：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)治療1個(gè)月后療效：目標(biāo)病灶均消失為完全緩解（CR）；基線病灶長徑總和縮小超過30%為部分緩解（PR）；基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR為穩(wěn)定（SD）；基線病灶長徑總和增加超過20%為進(jìn)展（PD）[6]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；②PFS：從腦轉(zhuǎn)移治療開始至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的發(fā)生時(shí)間；③不良反應(yīng)：治療期間急性腦水腫、放射性皮炎、脫發(fā)、呼吸困難、高血壓的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.1軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)比較組間差異。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療1個(gè)月后療效對(duì)比觀察組ORR（52.00%）、DCR（80.00%）均顯著高于對(duì)照組（24.00%、52.00%），P＜0.05，見表1。

表1 兩組治療1個(gè)月后療效對(duì)比（n）

2.2 兩組腦轉(zhuǎn)移患者的PFS對(duì)比觀察組的PFS為（4.89±1.01）個(gè)月，長于對(duì)照組的（3.88± 1.15）個(gè)月（t=3.299，P=0.002）。

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比兩組治療期間急性腦水腫、放射性皮炎、脫發(fā)、呼吸困難、高血壓發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n（%）]

3 討論

腦為肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靶器官之一，而NSCLC的發(fā)生率占肺癌的80%左右[7]。隨著先進(jìn)放療設(shè)備和放療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者目前推崇全腦放療后對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶進(jìn)行序貫推量適形放療。但因肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與新生血管密切相關(guān)，單純予以上述治療方案仍不能使大多數(shù)患者獲益[8]。近年來，靶向藥物治療成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，靶向藥物使用的增多也為該病的治療提供新的思路。

因血管生成是癌細(xì)胞惡性生長和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）誘導(dǎo)血管生成信號(hào)的主要介質(zhì)。阿帕替尼作為多靶點(diǎn)抗血管生成藥可通過高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的嘌呤三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，進(jìn)而抑制腫瘤組織新血管生成，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。同時(shí)能在腫瘤血管出現(xiàn)血管正常化的時(shí)間窗口期內(nèi)改善血管缺氧狀態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，進(jìn)一步提高抗腫瘤作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組ORR（52.00%）、DCR（80.00%）均顯著高于對(duì)照組（24.00%、52.00%），腦轉(zhuǎn)移患者的PFS長于對(duì)照組（P＜0.05）。這證明在常規(guī)全腦放療聯(lián)合序貫推量治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼可延長腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，提高近期療效。因腦轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散與表皮因子受體表達(dá)的異常相關(guān)，VEGF和其受體結(jié)合后可激活VEGFR，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的抗腫瘤藥物，在體內(nèi)可通過抑制VEGF/VEGFR通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)其具有放療增敏作用，可作用于G1期，而全腦放療可作用于G2期，兩者聯(lián)合可減少對(duì)放療不敏感的S期癌細(xì)胞，強(qiáng)化放療的敏感性。另外，放療又可使血腦屏障通透性增加，更利于阿帕替尼進(jìn)入血管，兩者可產(chǎn)生協(xié)同作用，延長腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，提高療效。且尹雪等[10]的研究中，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用阿帕替尼聯(lián)合放化療治療，結(jié)果顯示治療組ORR和DCR相較于對(duì)照組明顯提高（41.67% vs 33.33%、80.56% vs 69.44%），支持本研究。

本研究對(duì)兩組治療方案的安全性研究顯示，兩組治療期間急性腦水腫、放射性皮炎、脫發(fā)、呼吸困難、高血壓發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿帕替尼聯(lián)合全腦放療聯(lián)合序貫推量治療不會(huì)增加不良反應(yīng)。因阿帕替尼具有較強(qiáng)的針對(duì)性，能與靶位點(diǎn)準(zhǔn)確結(jié)合，使癌細(xì)胞發(fā)生特異性死亡，進(jìn)而減少對(duì)癌細(xì)胞周圍細(xì)胞、器官的影響，故不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合放療可提高腦轉(zhuǎn)移NSCLC的療效，延長腦轉(zhuǎn)移患者的PFS且不會(huì)增加不良反應(yīng)。