乳腺放療與乳腺癌幸存者發(fā)生冠心病的臨床特征分析

孫 建， 楊 松， 蔣愛軍， 夏 勇， 徐 維， 劉桂紅*

1. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放射治療科，徐州 221000 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，徐州 221000

腫瘤科和心內(nèi)科都是專業(yè)性極強(qiáng)的領(lǐng)域，也是發(fā)展與變革極快的領(lǐng)域。隨著人口老齡化的不斷進(jìn)展和腫瘤5年生存率的不斷升高，具有腫瘤和心臟病交叉背景的患者越來越多。目前我國每年約有30.4萬新發(fā)乳腺癌患者，隨著乳腺癌診療水平的提高，其5年生存率已高達(dá)83.2%[1]。隨著乳腺癌幸存者的增多，心血管事件是導(dǎo)致此類人群死亡的第二大原因[2]。乳腺癌與心血管疾病存在著共同的發(fā)病機(jī)制，如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激與活性氧類(reactive oxygen species, ROS)反應(yīng)等。此外，還有共同的危險因素，如肥胖、高脂血癥等[3]。

放療作為乳腺癌的重要治療手段之一，可有效改善局部控制率，并減少因局部未控而導(dǎo)致的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這使其在乳腺癌治療中的地位日益升高。但因乳腺與心臟的特殊解剖關(guān)系，放療引起的遠(yuǎn)期心臟損傷也越來越需要引起臨床重視[4]。國外大量研究[5-6]表明，乳腺癌放療與遠(yuǎn)期發(fā)生的冠心病相關(guān)，但國內(nèi)相關(guān)研究較少。

本研究回顧性選取2013年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科經(jīng)冠狀動脈(冠脈)造影診斷為初發(fā)冠心病的女性乳腺癌幸存者80例，同時選取該科室2019年1月至12月經(jīng)冠脈造影證實(shí)為初發(fā)冠心病的313例非乳腺癌女性患者作為對照組，分析比較國內(nèi)女性乳腺癌幸存者人群發(fā)生冠心病的特點(diǎn)，旨在為腫瘤心臟病學(xué)這一新興學(xué)科提供更多的臨床證據(jù)，幫助腫瘤科醫(yī)師作出更合理的決策、心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行更及時的干預(yù)，使患者獲益最大化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月至2019年12月因胸悶、胸痛等癥狀于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院診治的女性乳腺癌幸存者，經(jīng)冠脈造影診斷為冠心病的女性患者104例，排除15例既往已診斷冠心病的患者及存在結(jié)締組織疾病、有吸煙史的患者，最后剩余符合條件的女性乳腺癌冠心病幸存者共80例。根據(jù)是否曾有乳腺癌術(shù)后放療史及放療部位分為左乳放療亞組(n=22)、右乳放療亞組(n=24)和無放療組(n=34)。對照組(非乳腺癌冠心病組)選自同科室2019年1月至12月經(jīng)冠脈造影證實(shí)為初發(fā)冠心病的無乳腺癌病史的女性患者，共313例。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄乳腺癌冠心病組及非乳腺癌冠心病組的傳統(tǒng)冠心病危險因素，包括初發(fā)冠心病時的年齡、高血壓病史、糖尿病史、血脂異常史。記錄第1次冠脈事件發(fā)生情況和冠脈血管造影結(jié)果[狹窄部位、狹窄程度(以管腔狹窄≥50%為有意義狹窄)、狹窄支數(shù)]。

1.3 評估方法 冠脈疾病嚴(yán)重程度采用改良的Gensini評分系統(tǒng)，對每支血管進(jìn)行定量評分。評分標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠脈狹窄程度≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，100%計32分。(2)根據(jù)冠脈病變部位確定評分系數(shù)，左主干病變系數(shù)為5，左前降支近段為2.5、中段為1.5，遠(yuǎn)段及第一對角支為1.0，第二對角支為0.5，回旋支近端為2.5，遠(yuǎn)段和后降支均為1，后側(cè)支為0.5，右冠脈近、中、遠(yuǎn)和后降支均為1。對乳腺癌冠心病組還要記錄是否有乳腺癌術(shù)后化療史、放療史及放療部位。高血壓診斷參照2020年國際高血壓學(xué)會頒布的全球高血壓實(shí)踐指南[7]，高血脂異常診斷參照2019年成人血脂防治指南[8]。

2 結(jié) 果

2.1 納入流程圖 研究對象的納入流程圖見圖1。

圖1 研究對象的納入、排除流程

2.2 臨床特征比較 結(jié)果(表1)顯示，2組患者CAG時年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、左前降支近段、右冠脈近段、回旋支近段、回旋支中遠(yuǎn)段人數(shù)所占比例、傳統(tǒng)危險因素個數(shù)、病變支數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌冠心病組左前降支中遠(yuǎn)段、右冠狀動脈中遠(yuǎn)段人數(shù)所占比例均明顯高于非乳腺癌冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011、0.014)。乳腺癌冠心病組Gensini評分明顯高于非乳腺癌冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。

表1 2組患者臨床特征比較

2.3 乳腺癌冠心病組不同亞組與非乳腺癌冠心病組相關(guān)指標(biāo)比較 結(jié)果(表2)顯示，乳腺癌冠心病組左乳放療亞組CAG時年齡明顯低于非乳腺癌冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。乳腺癌冠心病組不同亞組患者間的化療史差異無統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌冠心病組不同亞組患者間的距診斷乳腺癌時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。進(jìn)一步對乳腺癌冠心病組不同亞組間兩兩比較的結(jié)果顯示，左乳放療亞組及右乳放療亞組初診冠心病時距確診乳腺癌時間均明顯短于無放療亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026、0.011)。左乳放療亞組與非乳腺癌冠心病組相比，左前降支近端狹窄人數(shù)所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，左乳放療亞組左前降支中遠(yuǎn)端狹窄人數(shù)所占比例明顯高于非乳腺癌冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。右乳放療亞組與非乳腺癌冠心病組右冠脈中遠(yuǎn)端狹窄所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。右乳放療亞組右冠脈近端狹窄人數(shù)所占比例明顯高于非乳腺癌冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。

表2 乳腺癌幸存者不同亞組的冠心病患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 影響冠脈Gensini評分的多因素logistic回歸分析 根據(jù)冠脈Gensini評分對乳腺癌冠心病組患者進(jìn)行分組，將Gensini評分<30的患者納入低Gensini評分組(n=38)，將Gensini評分≥30的患者納入高Gensini評分組(n=42)。以Gensini評分為因變量，以收集的患者信息為自變量(年齡是否≥66歲、是否高血壓、是否糖尿病、是否高脂血癥、危險因素個數(shù)、是否有放療史、是否有化療史)，采用進(jìn)入法建立多因素logistic回歸模型。結(jié)果(表3)顯示，糖尿病(OR=4.245，95%CI 1.087～16.576)及放療史(OR=2.870，95%CI 1.027～8.021)均為高Gensini評分的危險因素。即糖尿病乳腺癌冠心病患者發(fā)生高Gensini評分的風(fēng)險是非糖尿病乳腺癌冠心病患者的4.245倍；有放療史的乳腺癌冠心病患者發(fā)生高Gensini評分的風(fēng)險是無放療史乳腺癌冠心病患者的2.870倍。

表3 影響冠狀動脈Gensini評分的多因素logistic回歸分析

3 討 論

心血管疾病是老年乳腺癌幸存者死亡的第一大原因。美國曾對6萬余例老年早期乳腺癌患者進(jìn)行長期監(jiān)測與隨訪發(fā)現(xiàn)，對于診斷年齡>66歲的乳腺癌患者，心血管疾病是其遠(yuǎn)期的首位死亡原因(15.9%)，高于乳腺癌相關(guān)死亡事件(15.1%)[9]。有研究[10]表明，輻射可導(dǎo)致各心臟結(jié)構(gòu)內(nèi)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果[11]顯示，照射劑量≥2 Gy可使毛細(xì)血管和大血管的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子和黏附因子。受到照射的動脈中，早期的炎癥改變導(dǎo)致循環(huán)中的單核細(xì)胞黏附并遷移至內(nèi)皮下層，在膽固醇的作用下，這些單核細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細(xì)胞，吞噬脂肪并在內(nèi)膜形成脂肪條紋，從而啟動動脈粥樣硬化過程[12]。2013年Darby等[6]發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究比較了接受放療后發(fā)生主要冠脈血管事件與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示，如果患者存在至少1種心血管危險因素，放療后10年內(nèi)主要冠脈血管事件RR為1.96(95%CI 1.6～2.4)，如果患者有心臟缺血性疾病史，則放療后主要冠脈事件RR達(dá)13.43(95%CI 7.6～23.58)，因此有必要關(guān)注乳腺癌放療后特別是合并較多心血管危險因素的乳腺癌幸存者的遠(yuǎn)期冠心病發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)近1年來有報道針對食管癌[13]及肺癌[14]放療與冠心病的臨床研究，但針對乳腺癌放療與冠心病的研究仍比較缺乏。

本研究選取行冠脈造影確診為女性乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病患者80例，通過與2019年1月至12月的女性非乳腺癌初發(fā)冠心病的313例患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病患者合并相對更高比例的高血壓、2型糖尿病和血脂異常。諸多文獻(xiàn)[15-19]也報道了高血壓、糖尿病、血脂異常等與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)系，提示臨床中需要更加重視和加強(qiáng)對乳腺癌幸存者心血管危險因素的管理。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病時的Gensini評分更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病時可能合并更嚴(yán)重的心肌缺血事件，這也可以部分解釋以往研究所得出的既往有胸部放療史的患者PCI后死亡風(fēng)險更高的結(jié)果[20]。既往研究[6]表明，在接受放療的乳腺癌患者中，因心臟解剖位置的關(guān)系，左側(cè)乳腺癌患者的心臟平均受照劑量(6.6 Gy)高于右側(cè)乳腺癌患者(2.9 Gy)，放療后冠脈事件的風(fēng)險隨劑量增加而增加，每增加1 Gy的心臟受照劑量，放療后冠脈疾病風(fēng)險增加7.4%，而且冠脈疾病風(fēng)險增加從放療后不到5年一直持續(xù)到放療結(jié)束后20年以上，該研究還顯示即使平均心臟照射劑量<2 Gy，仍有發(fā)生冠脈疾病的風(fēng)險。本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌幸存者中有乳腺放療史的患者，其初診冠心病時距離確診乳腺癌的時間比無放療史的乳腺癌幸存者更短，尤其是有左乳放療史的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。盡管本研究未獲得患者放療的具體劑量和照射靶區(qū)，但由于心臟位置偏向左側(cè)的原因，左乳放療往往接受更高劑量的輻射，提示在臨床中需要關(guān)注行乳腺放療患者、特別是左乳放療患者長期的冠心病風(fēng)險，在靶區(qū)勾畫時在不影響腫瘤治療療效的情況下盡量減少心臟輻射劑量，特別是對左乳需行內(nèi)側(cè)乳腺淋巴結(jié)照射的患者，心臟受輻射劑量往往更高，必要時可采用呼吸門控或者俯臥位放療技術(shù)，以減少心臟輻射劑量。

另有研究[21]發(fā)現(xiàn)，左乳放療可造成包括左冠脈近端和中遠(yuǎn)端的全段損傷，右乳放療則多造成右冠脈近端損傷。本研究中也觀察到了相似的臨床特點(diǎn)，乳腺癌幸存者的左前降支中遠(yuǎn)端和右冠脈近端與非乳腺癌冠心病患者相比發(fā)生冠脈狹窄的比例更高，特別是在有左乳放療史和右乳放療史的乳腺癌患者中，所對應(yīng)的冠脈損傷部位的差異更加明顯。

對乳腺癌幸存者中初發(fā)冠心病患者，運(yùn)用多因素二分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和乳腺放療史為冠脈高Gensini評分的危險因素。在臨床中常發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者往往更容易發(fā)生多支冠脈狹窄甚至閉塞等嚴(yán)重的冠脈損傷，常具有更高的Gensini評分。另外乳腺癌放療時，心臟除了受到小范圍高劑量照射外，還會造成心臟大面積的低劑量輻射，這可能是有放療史的乳腺癌幸存者發(fā)生冠心病時Gensini評分更高的原因。因此，隨著有乳腺放療史的乳腺癌幸存者越來越多，臨床上需要更多的重視這類患者遠(yuǎn)期可能發(fā)生的嚴(yán)重冠脈狹窄風(fēng)險。

本研究尚存在一定局限性：乳腺癌患者均采用傳統(tǒng)二維放療時代的放療技術(shù)，但目前乳腺癌術(shù)后放療已基本采用IMRT技術(shù)。IMRT技術(shù)雖然降低了心臟受到的高輻射劑量的體積，但可造成更高的心臟平均輻射劑量，而遠(yuǎn)期的放射性冠脈損傷與小范圍高劑量照射有關(guān)，還是與大面積低劑量散射更相關(guān)，目前仍有爭議，需要高質(zhì)量的研究來探討新的放療技術(shù)下乳腺癌放療與冠心病發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系。另外，在乳腺癌治療中還包括化療、內(nèi)分泌治療和新興的靶向治療，均可能造成不同程度的心血管相關(guān)損傷，其中蒽環(huán)類化療藥所引起的心功能不全在臨床中較為常見，但以上治療對患者遠(yuǎn)期發(fā)生冠心病的影響少有報道，因此本研究中未對以上其他治療作進(jìn)一步分析。

綜上所述，乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病的嚴(yán)重程度比非乳腺癌人群更高，且有左乳放療史患者的左前降支中遠(yuǎn)端和有右乳放療史患者的右冠脈近端更容易出現(xiàn)損傷。在乳腺癌幸存者初發(fā)冠心病患者中，有2型糖尿病的患者和具有乳腺放療史的患者，更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的冠脈狹窄。