通心絡(luò)膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效的Meta分析＊

劉 寧，何 濤，吳 昊，劉傳鑫，黃建梅

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 北京 100029)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病中一種常見的慢性微血管并發(fā)癥[1]，臨床上主要表現(xiàn)為麻木、疼痛、運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)障礙等，其中下肢癥狀較上肢多見[2,3]。DPN發(fā)病機制復(fù)雜，包括高血糖、氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂代謝異常、微血管病變等[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用甲鈷胺、硫辛酸、依帕司他、長春西汀等藥物聯(lián)合治療，可提高DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善患者疼痛、針刺覺、震動覺、踝反射減弱等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或體征[5-11]；但由于部分患者病情頑固，疼痛難以控制，且該病極易致殘致死，單純使用西藥治療雖效果顯著，但長期使用仍有致敏、嘔吐食欲不振等不良反應(yīng)[12]。

DPN在中醫(yī)范疇中屬于“消渴痹癥”，其為本虛標(biāo)實之證，以陰虛、陽虛、氣虛為本，以痰濁、瘀血為標(biāo)[13]，中藥可通過多靶點、多途徑治療該病，使患者得到綜合護理，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。通心絡(luò)膠囊是一種通絡(luò)止痛的中成藥，主要組成中藥為人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸棗仁(炒)和冰片；其中水蛭、土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟬蛻等蟲類藥均有通經(jīng)透絡(luò)、逐瘀通絡(luò)的作用，人參、蜈蚣、酸棗仁、冰片等均有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，聯(lián)合使用對DPN有良好的療效[14,15]，但目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證明。

基于以上研究現(xiàn)狀，本研究旨在通過Meta分析，以西藥常規(guī)治療為對照組，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療為治療組，評價通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療對總有效率及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，患者均符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，不限年齡性別。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：選用RCT，無論是否采用盲法，語言限定為中、英文；②干預(yù)措施：對照組給予西藥常規(guī)治療，治療組給予通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療。③結(jié)局指標(biāo)：以總有效率、腓神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)、脛 神 經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)MNCV、腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve conduction velocity，SNCV)、正中神經(jīng)SNCV指標(biāo)進行臨床評價。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不全或無法獲得全文；②納入患者除糖尿病周圍神經(jīng)病變還有其他合并癥；③重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻檢索策略

以“通心絡(luò)膠囊”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“Diabetic Neuropathies” “Diabetic peripheral neuropathy”“Tongxinluo capsule”為檢索詞，使用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，在中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(Chinese BioMedical Literature，CBM)、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索，限制語言為中文和英文，檢索時間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月10日。

1.5 文獻篩選與資料處理

由2名研究者獨立閱讀文獻，嚴(yán)格按照納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，并對所納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，主要提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、受試者基本信息、干預(yù)措施和觀察指標(biāo)等，如遇意見分歧，則請通訊作者協(xié)助判斷。最后由2名研究者交叉核對提取信息，確定納入數(shù)據(jù)(表1)。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

1.6 質(zhì)量評估

本研究參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”[16]，對符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的研究進行質(zhì)量評價。Cochrane系統(tǒng)“偏倚風(fēng)險評估工具”主要從以下6個方面進行文獻偏倚風(fēng)險評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法實施；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。質(zhì)量評估由2名研究者獨立完成，如遇分歧則由通訊作者協(xié)助評判。

1.7 統(tǒng)計分析

應(yīng)用STATA 12.0軟件對納入文獻進行Meta分析[17]，具體分析模型的應(yīng)用基于異質(zhì)性檢驗。DPN患者的總有效率為計數(shù)資料，采用比值比(Odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)；DPN患者的腓神經(jīng)MNCV、脛神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)MNCV、腓神經(jīng)SNCV、正中神經(jīng)SNCV為計量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)均數(shù)差(SMD)表示，各效應(yīng)量均以95%CI描述其結(jié)果。當(dāng)各結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P＞0.05，I2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若納入研究存在異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)時，采用隨機效應(yīng)模型，并采用敏感性分析或亞組分析考察其異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本次研究共檢索出中文文獻322篇，英文文獻16篇，其中，中國知網(wǎng)為72篇，萬方科技數(shù)據(jù)庫為97篇，維普數(shù)據(jù)庫為94篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)59篇，PubMed為4篇，Cochrane Library為10篇，Web of Science為2篇。經(jīng)逐步篩選，最終納入25篇，共1905例患者(圖1)。

圖1 文獻篩選的具體流程

2.2 納入文獻基本特征

基于以上文獻篩選流程，共納入25篇文獻，其中所有患者基線情況基本一致(表1)。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”對納入文獻的進行質(zhì)量評價：李月斌、劉蘭芳、李駿[32,41,42]描述了具體隨機化方案，評價為“Low risk”(低風(fēng)險)，其余文獻均未描述具體隨機化方案，評價為“High risk”(高風(fēng)險)；所納入的研究均未提及分配隱藏和盲法，評價為“Unclear risk”(風(fēng)險不清楚)；所有文獻均有明確的結(jié)局指標(biāo)，評價為“Low risk”；所有研究均沒有發(fā)現(xiàn)重復(fù)發(fā)表或已發(fā)表偏倚，評價為“Low risk”；其他偏倚未知，評價為“Unclear risk”(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險評價圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率

23篇文獻報道了總有效率[18-37,39,41,42]，共1685例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻具有同質(zhì)性(P=0.780，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=4.12，95%CI[3.24，5.24]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療對比西藥常規(guī)治療可明顯提高臨床總有效率(圖3A)。

2.4.2 正中神經(jīng)MNCV

8篇文獻報道了正中神經(jīng)MNCV[21-24,30,32,33,38]，共602例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻異質(zhì)性較大(P=0.046，I2=51.1%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組在改善正中神經(jīng)MNCV方面有統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=1.37，95%CI[1.11，1.63]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療在治療改善正中神經(jīng)MNCV方面優(yōu)于對照組(圖3B)。

圖3 各指標(biāo)的Meta分析森林圖

2.4.3 脛神經(jīng)MNCV

6篇文獻報道了脛神經(jīng)MNCV[26,27,32,33,38,42]，共406例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻異質(zhì)性較大(P＜0.0001，I2=87.7%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在改善脛神經(jīng)MNCV方面有統(tǒng) 計 學(xué) 差 異(SMD=1.44，95%CI[0.80，2.08]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療在治療改善脛神經(jīng)MNCV方面優(yōu)于對照組(圖3C)。

2.4.4 腓神經(jīng)MNCV

15篇文獻報道了腓神經(jīng)MNCV[19,21-27,30,33,36,38,40-42]，共1210例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻異質(zhì)性較大(P＜0.0001，I2=92.5%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在改善腓神經(jīng)MNCV方面有統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=1.69，95%CI[1.20，2.18]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療在治療改善腓神經(jīng)MNCV方面優(yōu)于對照組(圖3D)。

2.4.5 腓神經(jīng)SNCV

14篇文獻報道了腓神經(jīng)SNCV[19,21-24,26,27,30,33,36,38,40-42]，共1128例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻異質(zhì)性較大(P＜0.0001，I2=93.0%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在改善腓神經(jīng)SNCV方面有統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=1.47，95%CI[0.96，1.98]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療在治療改善腓神經(jīng)SNCV方面優(yōu)于對照組(圖3E)。

2.4.6 正中神經(jīng)SNCV

7篇文獻報道了正中神經(jīng)SNCV[21-24,30,33,38]，共557例受試患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明，以上文獻異質(zhì)性較大(P＜0.0001，I2=88.7%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在改善正中神經(jīng)SNCV方面有統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=1.24，95%CI[0.69，1.79]，P=0.000＜0.05)，說明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療在治療改善正中神經(jīng)SNCV方面優(yōu)于對照組(圖3F)。

2.5 發(fā)表偏倚評估

采用漏斗圖對納入文獻進行發(fā)表偏倚評估，以臨床總有效率制作漏斗圖，共23篇文獻。觀察其對稱性，發(fā)現(xiàn)散點以中線為對稱軸呈上下不對稱分布，提示本研究所納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚(圖4A)。

2.6 敏感性分析

使用STATA 12.0軟件進行敏感性分析，采用單研究逐次排除的方法，即每次排除1項研究，其余重新進行Meta分析，結(jié)果顯示，所有的點估計值均落在合并效應(yīng)量的95%CI內(nèi)，說明本研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好(圖4B)。

3 討論

3.1 本研究理論基礎(chǔ)及臨床療效分析

DPN在中醫(yī)中屬于消渴病的范疇，以陰陽兩虛、脈瘀阻滯為主要病理機制[13]。目前關(guān)于中西藥治療DPN的方法有很多，通心絡(luò)膠囊就是其中一種較為常用的中成藥。該藥以人參為君藥補益氣血，水蛭、全蝎共為臣藥通絡(luò)解痙，蜈蚣、蟬蛻、赤芍共為佐藥以化瘀止痛，加強解痙緩急通絡(luò)之功，冰片為使藥用以芳香通竅，引諸藥入絡(luò)。諸藥合用使氣血旺行，脈絡(luò)通暢，擴張冠脈，緩解血管痙攣，改善神經(jīng)缺血缺氧，有利于神經(jīng)損傷修復(fù)，能夠較好的治療DPN[43]。

本研究選取對照組為西藥常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊的RCT，對納入文獻進行分析，經(jīng)篩選后共納入了25篇文獻，1905例受試患者。其中，23篇文獻報道了總有效率，8篇文獻報道了正中神經(jīng)MNCV，6篇文獻報道了脛神經(jīng)MNCV，15篇文獻報道了腓神經(jīng)MNCV，14篇文獻報道了腓神經(jīng)SNCV，7篇文獻報道了正中神經(jīng)SNCV。研究結(jié)果表明，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療較對照組療效更佳，可明顯提高DPN患者的臨床總有效率，改善其腓神經(jīng)MNCV、脛神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)MNCV、腓神經(jīng)SNCV、正中神經(jīng)SNCV。

圖4總有效率的發(fā)表偏倚分析(A)與敏感性分析(B)

3.2 異質(zhì)性來源分析

研究結(jié)果顯示，除總有效率具有同質(zhì)性，正中神經(jīng)MNCV具中度異質(zhì)性外，其余各項指標(biāo)異質(zhì)性均較高，可能是由于以下原因所導(dǎo)致：①納入文獻并未全部提及是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病所引起的DPN，其具體發(fā)病機制可能有所不同；②納入研究的DPN患者病程不同，且較多文獻中并未詳細(xì)說明，導(dǎo)致療效的差異；③常規(guī)治療中所用西藥不盡相同，劑量也有所差異，可能會引起不同的治療效果；④部分研究中通心絡(luò)膠囊的給藥劑量與給藥周期不同。

3.3 本研究的不足與局限性

本研究的不足：①納入文獻語言限定為中、英文，可能會導(dǎo)致檢索不全面；②納入文獻存在一定的發(fā)表偏倚，可能會對結(jié)果造成影響；③部分文獻未說明常規(guī)治療的具體療法，故本研究未做亞組分析；

本研究的局限性：①納入文獻中只有3篇明確隨機分組方法，且均未提及盲法，導(dǎo)致文獻質(zhì)量偏低；②納入文獻中3篇提及具體不良反應(yīng)，4篇說明未見明顯不良反應(yīng)，其余均未提及；③部分文獻給藥周期短，不能說明長期療效與安全性；④部分文獻未對DPN的病程及所處分期進行說明。

綜上，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合常規(guī)治療明顯優(yōu)于常規(guī)治療，能有效改善DPN患者的癥狀，且本研究納入了一定量的文獻，結(jié)果具有一定的可靠性；但由于以上的不足與局限性，尚需要更多大樣本、高質(zhì)量和低偏倚的研究加以證明。

3.4 對未來研究的啟示

本研究對DPN的臨床治療有一定的啟示，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療，提示今后可用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合治療DPN，增強療效；但納入文獻中存在隨機化分組并未全部提及，盲法描述不清，研究報告不完整等問題，導(dǎo)致文獻質(zhì)量偏低，偏倚較高，提示今后的研究者應(yīng)嚴(yán)格按照中醫(yī)藥CONSORT聲明[44]進行標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的臨床研究報告。同時，本研究中只有少數(shù)文獻提及不良反應(yīng)，雖現(xiàn)有文獻指出未見明顯副作用，但尚不能說明具體情況，建議臨床研究更加關(guān)注通心絡(luò)膠囊使用的安全性，對不良反應(yīng)進行分析，對未來開展更多高質(zhì)量的循證研究提供可靠依據(jù)。

上述結(jié)論表明，運用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合治療DPN具有相對優(yōu)勢，可顯著提高總有效率以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但由于存在發(fā)表性偏倚或低質(zhì)量臨床研究的可能、文獻篩選及質(zhì)量評價時存在研究者主觀因素影響的可能、某些因素描述不確切的可能等不足，以上研究結(jié)論僅供臨床醫(yī)生作為治療決策以及今后的研究參考，尚有待更多高質(zhì)量、低偏倚以及多中心的臨床研究來支持和驗證本研究的結(jié)論。