中西醫結合治療骨髓增生異常綜合征的生存期研究

冒湘琳 諶海燕 郭明 劉軍霞 郎海燕 李玲 廖俊堯 廖婧 丁曉慶

摘要 目的：觀察中西醫結合治療骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）的中位生存期，探究影響MDS患者生存期的因素。方法：選取2009年12月至2018年5月北京中醫藥大學東方醫院收治的自愿接受益髓濃煎方聯合西藥治療的MDS患者57例作為研究對象，隨訪至死亡或觀察截止，記錄其中醫證型及血液、骨髓等檢查，分析評估生存期的影響因素。結果：57例患者中位生存期30個月，其中65周歲以下較高危組患者中位生存期30個月，長于國內報道的27個月以下。8例接受地西他濱聯合中藥治療的較高危組患者中位生存期17個月，長于文獻報道的單純西藥治療的13個月。津液內停、實熱的出現影響患者生存。結論：部分分組MDS患者生存期較單純西藥治療延長，提示沒有異基因造血干細胞移植條件的MDS患者進行中西醫結合治療可在生存期上獲益。中醫證型與MDS危險分層存在相關性，實邪的出現提示預后不良，生存期縮短，因此，中醫藥參與MDS治療不能單純采用“補益”中藥治療，還應該根據患者的危險分層，對較高危組患者采用一定“祛邪”藥物治療。

關鍵詞 骨髓增生異常綜合征;中位生存期;中西醫結合;分層治療;益髓濃煎方;預后因素;中醫證型;益氣養血活血

Study on the Survival of Patients with Myelodysplastic Syndromes Treated by Combination of Traditional Chinese and Western Medicine

MAO Xianglin1，CHEN Haiyan2，GUO Ming2，LIU Junxia 2，LANG Haiyan2，LI Ling2，LIAO Junyao2，LIAO Jing2，DING Xiaoqing2

（1 China Southern Airlines Shanghai Branch，Shanghai 200051，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To observe the median overall survival of myelodysplastic syndromes （MDS） with integrated traditional Chinese and Western medicine，and to explore the factors affecting the survival of patients with MDS.Methods：A total of 57 MDS patients who were voluntarily treated with Yisui Decoction combined with Western medicine，and were admitted to Dongfang Hospital of Beijing Univeristy of Traditional Chinese Medicine from December 2009 to May 2018，were selected as the research subjects.The patients were followed up to death or end of observation.The traditional Chinese syndrome，blood and bone marrow examinations were recorded，and the factors affecting survival were analyzed.Results：The median overall survival of 57 patients was 30 months.The median overall survival of patients with high risk group under 65 years old was 30 months，which was longer than 27 months reported in China.A total of 8 patients with higher risk group receiving decitabine combined with traditional Chinese medicine had a median overall survival of 17 months，which was longer than 13 months reported in the literature treated by decitabine.As traditional Chinese medicine syndrome，the appearance of body fluid stoppage and excessive heat syndrome affected the patients′ survival.Conclusion：The survival of some subgroups of MDS patients is longer than that of Western medicine alone，suggesting that MDS patients without allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can benefit from integrated traditional Chinese and Western medicine treatment.There is a correlation between TCM syndrome type and MDS risk stratification.The appearance of excessive syndrome indicates poor prognosis and shortens survival period.Participation of TCM in treatment of MDS should not be treated with “tonifying” Chinese medicine alone.It should also be stratified according to the risk of patients.Patients in the higher-risk group are treated with certain “eliminating evil” drugs.

Keywords Myelodysplastic syndromes; Median overall survival; Combination of traditional Chinese medicine and western medicine; Treatment according to prognostic scoring; Yisui Decoction; Prognostic factors; Traditional Chinese medicine syndrome; Nourishing qi and blood and dredging blood

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.029

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一組表現為外周血細胞一系或多系減少、骨髓造血細胞一系或多系發育異常與無效造血的造血干細胞克隆性疾病，其異質性大，部分患者可演變為急性髓系白血病。MDS的發病率各地報道有差異，但均呈逐年上升趨勢，且發病率隨年齡的增長明顯升高[1-3]。異基因造血干細胞移植是目前唯一可能治愈MDS的手段，但是MDS屬于老年性疾病，由于年齡和組織配型的限制，使得許多患者不能受益于異基因造血干細胞移植。因此，如何延長患者的生存周期，提高其生命質量，對于所有MDS患者而言，都具有非常重要的意義。

中醫藥參與MDS治療可改善血液學指標，提高生命質量，部分患者得以控制原始細胞增殖而延遲甚至阻滯白血病的轉化，從而改善預后[4-5]。研究表明，中醫證型與骨髓原始細胞水平、生化指標、生長因子、預后積分等關系密切[6-9]。本研究以中位生存期為主要研究指標，旨在探索中醫證型與修訂后的國際預后積分系統（Revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R）危險分組的關系及對MDS中位生存期的影響，為中西醫結合分層治療MDS提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年12月至2018年5月北京中醫藥大學東方醫院收治的自愿接受益髓濃煎方聯合西藥治療的MDS患者57例作為研究對象，隨訪至死亡或2019年2月28日。其中男33例，女24例;中位年齡71.5（65，78）歲;死亡36例，存活21例。參照2008年“WHO造血和淋巴組織腫瘤分型”中的MDS診斷分型標準，其中難治性貧血伴單系病態造血（Refractory Anemia with a Single Line of Pathological Hematopoiesis，RCUD）13例，難治性貧血伴多系病態造血（Refractory Anemia with Multiple Hematopoiesis，RCMD）17例，MDS伴單純5q 2例，MDS-未分類8例，難治性貧血伴原始細胞增多（Refractory Anemia with Excess Blasts，RAEB）-1 11例，RAEB 26例。

1.2 診斷標準 MDS診斷標準參照2008年“WHO造血和淋巴組織腫瘤分型”中有關MDS的診斷分型標準執行。中醫證型證候診斷標準參照2011年11月第1版人民衛生出版社出版的《中醫診斷學》標準執行。

1.3 納入標準 以下條件均符合者：1）符合MDS診斷標準;2）年齡18～90周歲;3）自愿服用中藥;4）資料完整不影響判斷。

1.4 排除標準 妊娠或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 符合以下之一者：1）依從性差，不能堅持服用中藥;2）失訪;3）無任何檢測記錄;4）使用某種禁用的藥物，以至無法評價藥效。

1.6 治療方法

中醫治療：給予北京中醫藥大學東方醫院血液科治療MDS的協定處方“益髓濃煎方”，每日1劑。益髓濃煎方處方：黨參15 g、茯苓15 g、炒白術15 g、炙黃芪30 g、當歸15 g、生地黃15 g、白芍15 g、川芎15 g、菟絲子15 g、何首烏15 g、枸杞子15 g、鹿角膠10 g、龜甲膠10 g、陳皮15 g、丹參15 g、桃仁10 g、紅花10 g、水蛭10 g、土鱉蟲10 g。

西醫治療：中醫治療基礎上，按照IPSS-R積分分組，較低危組MDS患者加用促紅細胞生成素（EPO 1萬U 3次/周，皮下注射）治療。較高危組MDS患者個體化選用去甲基化（地西他濱10 mg d1-5）治療。所有MDS患者均配合支持治療。治療有效者維持原治療方案不變，3個月無效者停用原方案或改用其他治療方案。

1.7 觀察指標

診斷分型、中醫證候、血液學檢查（包括血常規、生化、免疫、凝血功能等）、尿便檢查、影像學、骨髓細胞形態學、染色體核型、分子生物學、流式細胞免疫分型等。

1.8 療效判定標準

治療6個月時進行療效判定，判定標準參照2006年修訂的國際工作組（IWG）MDS治療反應標準執行。

1.9 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行處理，計量資料采用Mann-Whitney U檢驗;計數資料構成比的比較采用χ2檢驗，配對資料比較采用McNemar檢驗;繪制Kaplan-Meier生存曲線，各組生存曲線比較應用Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中位生存期與IPSS-R積分

57例患者中位生存期30個月，按預后積分分組進行統計，不論是哪一積分分組，本研究的生存期均較單純西藥治療生存期相似或縮短，見表1。按年齡分層，各年齡組中位生存期差異明顯，較高危組包括IPSS-R高危、極高危組，較低危組包括IPSS-R極低危、低危、中危組，見表2。

2.2 中醫證型與中位生存期

按IPSS-R積分分組，較高危組與較低危組證型分布，見表3，2組間各中醫證型分布比較除津液內停外差異均無統計學意義（P>0.05）。

Log-rank檢驗顯示，津液內停、實熱、IPSS-R積分、療效是影響MDS患者生存的因素（P<0.05），見表4，圖1～4，而氣虛、血虛、陰虛、血瘀、脾虛、腎虛、陽虛、氣滯在影響MDS患者生存期中差異無統計學意義。

2.3 去甲基化治療生存分析

按IPSS-R積分分組，較高危組共15例，其中8例接受地西他濱去甲基化治療，7例未接受去甲基化治療。Log-rank檢驗顯示，是否接受去甲基化治療在影響較高危組MDS患者中位生存期中差異無統計學意義，見表5。

3 討論

MDS患者自然病程和預后差異大，依據國際預后積分系統進行個體化治療是現代醫學治療本病的原則，結合患者的年齡和體能狀況制訂治療方案。對于低危和高齡患者采用低強度治療，以提高血細胞數量和保持較好的生命質量為目標;對高危和年輕的患者進行高強度治療，以期殺滅惡性克隆，改變自然病程，恢復正常造血，延長生存周期，甚至是達到治愈的目標。

中醫古籍中并無骨髓增生異常綜合征這一病名，其臨床癥狀常有乏力，氣短，心悸，眩暈，出血，發熱，納差等，查體可見面色蒼白，瘀點瘀斑，脅下痞塊，舌質淡或暗紅，舌下絡脈瘀紫，脈或細或沉或澀等，故根據其臨床表現及查體，多歸于“血證”“虛勞”“血虛”“癥積”“熱癆”等范疇。隨著中西醫結合臨床研究的深入，中國中西醫結合學會血液病專業委員會與中華中醫藥學會內科分會血液病專業組最終將其命名為“髓毒癆”，其具體內涵為：“髓”即病位，“毒”即病性，“勞”即病狀。目前國內多數醫家贊同將MDS冠名以“虛勞”或“髓毒癆”。“虛”“勞”始見于《黃帝內經》，《黃帝內經素問·通評虛實論》：“精氣奪則虛”。《皇帝內經素問·宣明五氣篇》：“五勞所傷：久視傷血，久臥傷氣，久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋”。張仲景·《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》首次將“虛勞”列為病名單篇論述，從脈象論述了虛勞的兩大病機：精氣虧損和脾氣虧虛。近現代醫家秦伯未·《癆病指南》指出虛勞成因有外感、內傷，治療上以補腎水、培脾土為主。對于MDS的病機，各醫家基本認為其病機屬正虛邪實，正虛病機與“虛勞”相似，以脾腎虛為主，腎為先天之本，主骨生髓，藏精氣，精可化生為血，脾為后天之本，氣血生化之源，先天腎精有賴后天氣血精微的濡潤，脾腎兩虛，則生血之源枯竭。邪實主要是對病理產物的歸納，如熱毒、痰濕、瘀血。疾病的不同階段，正邪消長，其虛實可相互轉化，而表現出正虛為主、邪實為次或邪實為主、正虛為次等虛實偏重的不同。以往，多位醫家用中西醫結合治療MDS可改善癥狀，提高生命質量，減少輸血，對于化療藥有增效作用[11-17]。

“益髓濃煎方”為北京中醫藥大學東方醫院血液科學術帶頭人蘇偉教授治療MDS的經驗方。蘇老認為，MDS基本病機為氣血兩虛、瘀血內阻。MDS患者大多以貧血、發熱、出血及肝脾淋巴結腫大為主要表現，僅極少數患者無任何臨床癥狀。對于貧血，常見面色無華，頭暈心悸，失眠多夢等癥狀。《黃帝內經素問·生氣通天論》：“骨髓堅固，氣血皆從”。《黃帝內經素問·六節藏象論》：“腎者，主蟄封藏之本，精之處也，其華在發，其充在骨”。《黃帝內經素問·宣明五氣篇》：“腎主骨”。《黃帝內經素問·五運行大論》：“腎生骨髓”。《靈樞經·決氣》：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。《景岳全書·血證》：“血即精之屬也”。張璐·《張氏醫通》：“血之源頭在乎腎”。故蘇老將貧血則之于脾腎不足。對于發熱，有“內傷發熱”與“外感發熱”。《黃帝內經素問·調經論》：“陽虛則外寒，陰虛則內熱，陽盛則外熱，陰盛則內寒……有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通，胃氣熱，熱氣熏胸中，故內熱……上焦不通利，則皮膚致密，腠理閉塞，玄府不通，衛氣不得泄越，故外熱”。巢元方·《諸病源候論》：“虛勞之人，血氣微弱，陰陽俱虛，小勞則生熱，熱因勞而生，故以名客熱也”。《證治匯補·陰虛發熱》：“內傷真陰，陰血既傷，陽氣獨盛，發熱不止”。蘇老認為，MDS發熱多為本虛標實，有所勞倦，脾胃虛弱，血少陰傷，加之外感風寒濕熱，腠理閉塞，故MDS患者常見發熱，甚至持續高熱狀態。對于出血，常見皮膚瘀點瘀斑，鼻衄齒衄，咳血吐血便血等。薛己·《薛氏醫案》：“心主血，肝藏血，脾能統攝于血”。蘇老認為，脾不攝血，或陰虛火旺，熱迫血行，均可致出血。對于肝脾淋巴結腫大，可歸于“積聚”范疇，《中藏經》：“積聚癥瘕雜蟲者，皆五臟六腑，真氣失而邪氣并，遂乃生焉”。《丹溪心法·積聚痞塊》：“塊乃有形之物也，痰與食積死血而成也”。《醫林改錯·膈下逐瘀湯所治之癥目》：“氣無形不能成結塊，結塊者，必有形之血也。血受寒則凝結成塊，血受熱則煎熬成塊”。蘇老認為，其肝脾淋巴結腫大為氣陰兩虛、瘀血內結，兼有痰凝氣滯。

蘇老曾對MDS患者進行辨證分型統計，結果表明，MDS無論哪種類型（期），在其生存期內，其中醫基本病機均為氣血兩虛、瘀血內阻。起病輕者，開始以氣血虧虛為主，兼有血瘀，而隨著病程的延長，逐漸傷及陰分形成氣陰兩傷、瘀血內阻;起病急、發病重者，氣血兩虛與瘀血內阻并重。因此，中醫藥治療MDS應謹守氣血兩虛、瘀血內阻這一基本病機，以益氣養血活血為法，并在疾病發展的不同階段根據其熱毒、痰濕、瘀血等兼證的偏重進行加減用藥。

針對MDS氣血兩虛、瘀血內阻的基本病機，蘇老本著虛者補之、勞者溫之、瘀者散之的基本法則，制方以八珍湯加減，名為“益髓濃煎方”，全方組成：黨參15 g、茯苓15 g、炒白術15 g、炙黃芪30 g、當歸15 g、生地黃15 g、白芍15 g、川芎15 g、菟絲子15 g、何首烏15 g、枸杞子15 g、鹿角膠10 g、龜甲膠10 g、陳皮15 g、丹參15 g、桃仁10 g、紅花10 g、水蛭10 g、土鱉蟲10 g。八珍湯出自《瑞竹堂經驗方》，其組方精妙，具有補氣健脾、養血活血之功效;重用黃芪，與當歸合用取當歸補血湯之義，助益氣生血之效;鹿角膠、龜甲膠、黨參、枸杞子為龜鹿二仙膠，滋陰填精，益氣化陽;何首烏、菟絲子補益肝腎精血，補而不燥;丹參、桃仁、紅花合四物湯行氣活血化瘀，水蛭、土鱉蟲破血逐瘀，瘀去而新血生。陳皮理氣健脾，燥濕化痰，使全方補而不滯。

既往東方醫院血液科研究生回顧性研究顯示，“益髓濃煎方”聯合EPO用于MDS患者的治療，可提高外周血血紅蛋白含量、改善癥狀、提高生命質量，其療效受國際預后積分、遺傳學、免疫學等影響[18]。但中醫藥干預下的中位生存期及其影響因素尚不明確，統計分析生存期對探索中醫藥治療MDS的優勢所在有重要意義。

臨床工作中，我們發現，應用“益髓濃煎方”進行中西醫結合治療的患者生存期較單純西藥治療長，但本研究統計顯示中西醫結合治療較單純西藥治療的生存期沒有明顯延長。本研究共57例患者，其總體中位生存期30個月，按預后積分分組進行統計，不論是哪一積分分組，本研究的生存期均較單純西藥治療生存期相似或縮短，見表1。進一步分析，本研究患者與單純西藥治療患者在年齡及合并疾病上存在差異。年齡方面，本研究患者年齡較單純西藥治療更大。本研究中位年齡71.5歲，76歲以上老年患者占36.5%，單純西藥治療的中位年齡71歲[10]。表2可以看出，65歲以下患者中位生存期均明顯長于76歲以上患者。65周歲以下（中位年齡60歲）較高危組患者中位生存期30個月，長于國內報道（中位年齡51歲）的27個月以下[19]。合并疾病方面，參照MDS-comorbidity index積分模型（MDS-CI），本研究患者合并疾病中位數2（1，4）個，MDS-CI積分低危組占52.4%，中危組41.3%，高危組6.3%，其中，中、高危組比例高于文獻報道的29%和6%[20]。合并疾病是MDS患者預后的獨立影響因素，本研究中MDS患者合并疾病較多，可能是造成中位生存期較國內外報道未見延長的原因。本研究患者年齡較大、合并疾病多，在經中西醫結合治療后獲得了與文獻報道單純西藥治療接近的生存期，部分分組患者生存期較單純西藥治療延長，提示老年、體弱、沒有異基因造血干細胞移植條件的MDS患者進行中西醫結合治療可在生存期上獲益。這也提示我們，合并疾病作為MDS的獨立預后因素，在MDS治療中應獲得足夠的重視，加強支持療法可能延長生存期，特別是針對MDS-CI評分中分值最高的心臟疾病的治療，以及有效的抗感染治療。

由于樣本數較少，如果按IPSS-R分組統計，各組數據太分散無法進行統計處理，因此，我們將分組簡化為較高危組（包括IPSS-R高危、極高危組）與較低危組（包括IPSS-R極低危、低危、中危組），證型分布見表3。兩大組間各中醫證型分布比較除津液內停外均差異無統計學意義（P>0.05），印證了MDS基本中醫病機為氣血兩虛、瘀血內阻。Log-rank生存分析顯示，各種虛損證候并未出現生存期的明顯差別，而具有“實熱證”和“津液內停證”的實邪證型的患者生存期明顯縮短。根據“實熱證”癥狀特點，基本屬于現代醫學中各種感染的臨床表現，這種統計結果與MDS患者大多死于感染和出血的臨床結局相吻合。“津液內停證”所包含的癥狀特點，有一部分也屬于西醫的感染表現，如眾所周知的病毒或真菌感染也多表現為“濕熱”，這一部分的臨床意義與“實熱證”相同;但是“津液內停證”的癥狀特點中還有一部分并不屬于西醫的感染表現，癥狀特點多為舌苔厚膩，肢體困重，納呆等中醫證候中所謂的無形“痰”“飲”“濕”的邪實表現，它具備濕邪重濁、黏膩、難祛、難治的特質，與MDS臨床療效差也相吻合，但與現代醫學中MDS哪種病理相吻合？是否為低危和高危患者之間的中醫病機區別？尚有待積累大量臨床病例和臨床循證醫學數據去分析研究。

由于經濟原因，本研究IPSS-R較高危組MDS患者共15例，其中僅8例（中位年齡65歲）接受地西他濱去甲基化聯合中藥治療，8例患者中位生存期17個月，長于文獻報道的地西他濱為基礎的單純西藥治療的13個月[21]。而較高危組不接受去甲基化治療中位生存期僅4個月，但差異無統計學意義，我們分析主要有兩方面原因，一是病例數太少影響統計數據的準確性。二是部分病例死于地西他濱治療后骨髓抑制造成的嚴重感染。結果提示我們，較高危組MDS邪毒熾盛，單純中藥補益及支持治療不能減慢疾病進展，需加強祛邪藥物使用，而地西他濱可能有“祛邪”作用。同時，尋找一個合理的用藥量和用藥療程進行去甲基化治療，以達到治療效果為前提，又能減少骨髓抑制的產生，是很有意義的臨床工作，值得繼續深入持久地開展下去。

MDS以血細胞減少、部分患者存在向白血病轉化為特點，因其病程較長、虛損癥狀多，中醫將該病多歸為“虛勞”范疇，因其有轉化白血病的特點，近些年中醫界又提出了“髓毒勞”的概念。雖然MDS中醫基本證型為氣血兩虛、瘀血內阻，但是較低危組與較高危組在實熱證和津液內停證分布上有差異，提示MDS較低危和較高危的患者在中醫病機變化方面存在不同，“虛勞”確實只反應出MDS疾病身體虛損的特征，而沒有反應出有無“邪氣”的特質;“髓毒勞”既體現了身體虛損的特征又反應出“髓毒”的邪氣特質，而“髓毒”很可能就是低危患者與高危患者之間發病機制的本質區別，而“髓毒”具體為中醫致病“邪實”的哪一種？有待進一步深入分析和研究，以便今后更合理的治療MDS。低、高危證型分布和生存期的差異以及去甲基化治療對生存期的影響提示我們，低危MDS患者可能從中醫的“補益”治療中受益，高危MDS患者則不能單純用中醫的“補益”治療，一定要注意祛“邪”治療。

綜上所述，中西醫治療的部分分組患者生存期較單純西藥治療延長，提示沒有異基因造血干細胞移植條件的MDS患者進行中西醫結合治療可在生存期上獲益。中醫證型與MDS危險分層存在相關性，實邪的出現提示預后不良、生存期縮短，因此，中醫藥參與MDS治療不能單純的采用“補益”中藥治療，還應該根據患者的危險分層，對較高危組患者采用一定“祛邪”藥物治療。治療過程中，重視療效的判定及治療方案的調整，及時的調整可能會讓MDS患者生存受益。

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（2019-11-20收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：首都特色課題（Z161100000516059）——骨髓增生異常綜合征的危度分層與益氣養血活血中藥干預的應用及評價研究

作者簡介：冒湘琳（1992.11—），女，碩士，住院醫師，研究方向：中西醫結合治療血液系統疾病，Tel：（021）20213005，E-mail：maoxiangl@csair.com

通信作者：丁曉慶（1973.10—），女，博士，副主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：中西醫結合治療血液系統疾病，Tel：（010）67689741，E-mail：dingxiaoqing1973@sina.com