骨代謝信號通路的研究進展

彭小婷 宋肖 趙文豪 方歡歡 王鑫 高雪 劉雨欣 李微

摘?要：當今社會，科學技術不斷進步，人民的生活也逐步提高，人口老齡化現象越發明顯，所以老年人常見病的發病率也呈現逐年升高的趨勢，特別是病情發展比較隱匿的代謝性骨病嚴重影響了中老年人的生活質量。本文作者查閱了近年國內外有關骨代謝的文獻，發現多種信號通路都參與骨代謝，但目前并沒有學者對骨代謝的信號通路做系統總結，故本文就目前研究涉及到的信號通路進行總結，為骨代謝機制的進一步研究提供理論依據。

關鍵詞：骨代謝;信號通路;研究進展

骨代謝是一個動態過程，骨代謝平衡是保證骨骼健康的關鍵因素。參與骨代謝過程的細胞中，成骨細胞主要參與骨形成過程，而破骨細胞則決定了骨吸收過程，二者相互商量協調，共同發揮作用，維持骨細胞代謝的動態平衡，以保證骨骼的健康。在骨病的研究領域，與骨代謝相關的信號通路研究比較廣泛，相關報道也頗多，但缺乏系統的總結，本文經查閱近年相關文獻，對影響骨代謝信號通路進行歸納，以期為骨代謝進一步研究提供便利。中圖分類號：R681??文章標識碼：A

1?BMP通路

骨形態發生蛋白（BMPs）作為骨骼生長和發育過程中非常關鍵的一個蛋白家族。在骨代謝過程中，主要通過兩種途徑介導調節過程：經典的和非經典的通路。經典通路指的是BMP/Smad信號通路，BMP首先和它的Ⅱ型受體相結合，然后與Ⅰ型受體結合并使之磷酸化，激活的磷酸化受體又激活下游的R-Smads，然后激活態的R-Smads與Co-Smads相結合，進而移動到細胞核內，啟動了Runx-2等靶基因的轉錄，最終達到促近成骨細胞增殖和分化的效應。非經典通路指的是MAPK通路，?BMP通過BMP-R1A激活TAK信號通路，然后開始逐步參與到轉錄和表達P16INK4a等靶基因的過程，進而影響成骨細胞的分化[1]。另外，BMP2是BMPs家族中重要的亞型，不僅參與刺激間充質干細胞向成骨細胞分化，還參與從成骨細胞到骨細胞的分化。

2?Wnt通路

經典的Wnt信號通路的細胞外蛋白主要有：Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b，其通過與膜受體結合激活經典?Wnt/β-catenin信號通路[1]。該信號通路中，GSK-3的活性受APC和Axin形成的復合物調控。當Wnt與LRP5/6及FZD-R復合物結合時，LRP5/6在細胞內端被磷酸化后暴露出與Axin的結合位點，與Axin結合后明顯抑制了GSK-3誘導的β-Catenin的水解，進一步使β-Catenin表達增多，進入到細胞核內與核中的TCF/LEF復合物相結合，然后成為激活因子，促進下游靶基因轉錄和表達，進而發揮調控骨代謝的作用[2]。非經典Wnt信號通路包括：?Wnt-PCP和Wnt-Ca2+通路。Wnt-PCP通路主要通過與Wnt/Fz配體受體結合后，再與Dsh相互作用參與骨代謝的調節。而Wnt-Ca2+通路則是Wnt/Fz配體受體與共受體Ror1/2相結合，激活IP3等因子影響Ga2+入胞過程而參與骨代謝[3]。

3?RANKL通路

RANKL通路可通過TRAFs及NIK分別參與NF-κB經典和非經典途徑的骨的代謝全過程。經證實，TRAF2，5，6在NF-κB途徑中起正性調節作用，而TRAF3是通過抑制NIK-IKKα通路及上調NF-κB途徑負性調節分子Ⅰ型IFN的表達，從而對破骨分化產生抑制效應[4]。骨轉換時，OPG為RANKL的假性受體，當OPG與RANKL結合后，進而阻斷了RANKL信號通路，阻礙破骨細胞的分化與成熟[2]。RANK與TRAF6結合后能激活ERK、MKK和JNK，而活化的JNK可誘導c-Jun/Fos?AP-1活化，并使c-Jun磷酸化，磷酸化后的c-Jun會促進c-Fox的表達，使破骨前體細胞功能變得活躍，分化成破骨細胞，這種途徑被稱為JNK途徑[4]。但是JNK-IN-8可通過抑制RANKL誘導RAW264.7及BMMSc細胞分化為破骨細胞，同時也能減低其破壞骨質的作用[5]。

4?NOTCH通路

Notch信號通路包括：Notch受體、Notch配體、CSLDNA結合蛋白以及其他的效應物和Notch調節因子等部分組成。在成骨細胞中，NOTCH可以抑制Mesenchymal?Stem?cell向成骨細胞的轉化，該作用與Hes蛋白在成骨細胞領域的作用極為相似[4]。相關研究表明，Notch1-2的失活可引起Notch對抑制成骨細胞作用，在骨髓間充質干細胞中，Notch的激活可抑制Mesenchymal?Stem?cell向成骨細胞分化，致使骨量降低。在小鼠脊椎生長發育的過程中，Notch信號通路中分子基因的表達下降，其中下降最為顯著的為：?Dll-1、Dll-3、Jag-1。另外，Dll-1、Jag-1表達可以顯著抑制BMP-2誘導的成軟骨分化效應[4]。

5?NFAT通路

NFAT為轉錄因子的家族，在免疫反應發生時，可在誘導基因轉錄的過程中發揮至關重要作用。研究表明，NFAT1/NFAT2參與了骨形成過程，主要是通過促進成骨細胞表達?NFATC1，進而促進依賴Osterix的Col1a1?mRNA上調。當NFAT和Osterix形成的復合物與DNA結合后，可進一步增加Osterix的轉錄活性，然后調節成骨過程[2]。NFAT信號通路的作用可分為兩步，一是NFAT的激活和核質穿梭;二是DNA結合并反式激活，其中，NFAT通路的激活主要是通過鈣-CN信號路徑誘導，NFAT的激活和核質穿梭也可受CN和激酶調控[4]。

6?MAPK通路

MAPK信號通路是在真核細胞內廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞外信號或刺激下，如炎性細胞因子、生長因子、細菌復合物等可將MAPK信號通路激活[4]。傳統的MAPKs包括四個亞家族成員：ERK、ERK5、JNK和p38。ERK1/2均在成骨細胞有表達并在骨代謝過程中發揮相似的作用。主要是通過骨鈣素啟動子促進MEK1被激活發揮抑制作用，抑制作用起效后小鼠表現為顱骨和鎖骨出現缺陷，這種現象與缺乏Runx2的表型相似。同理，?Runx+/?的表型也能夠可被激活態的MEK1逆轉。p38受BMP2、Wnt蛋白和PTH調控，當p38被激活后具有調控成骨分化的作用和使細胞外基質礦化和沉積的效應[2]。

7其他

FGF23是一種由骨細胞和成骨細胞合成的具有內分泌功能的蛋白質。FGF分子可以激活多個成骨相關信號通路，使FGF間接地調控成骨相關基因的表達。FGF23-Klotho軸可調控Cyp27b1基因表達，該基因具有編碼1-α羥化酶的作用，并減少維生素D的生成;同時可上調Cyp24a1基因的表達，并編碼24-羥化酶并促進活性維生素D的分解;相反，可刺激骨組織FGF23表達[2]。

經典的TGF-β信號通路主要是通過TGF-β配體-膜受體-Smad信號通路發揮骨生成的作用。成骨細胞在基質環境的影響下，可以通過分泌TGF-β1促進骨前成骨細胞的增殖和分化，同時誘導自身表達OPG[6]。

Hedgehog?信號蛋白可以促使骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，同時也可以通過上調細胞內甲狀旁腺激素相關蛋白的表達，進而使下游的cAMP應答元件結合的蛋白被激活，并可以使T?細胞核因子被活化，兩者協同促使成骨細胞?RANKL?基因的表達，然后增加破骨細胞的分化和成熟[5]。

Sema4D信號通路也參與骨代謝的過程，?Sema4D完成調節成骨細胞的轉移、分化和成熟是通過RhoA調節實現的[2]。

骨細胞的表面還分布有胰島素受體，胰島素也是參與骨形成的重要調節因子，其可在膜表面與受體結合，經過一系列的信號轉導過程調節機體的骨代謝[4]。

8?結語

代謝性骨病，尤其是骨質疏松癥嚴重影響著人們的生活，本文盡可能全面的整理與骨代謝相關的信號通路，為研究者有針對性地對骨代謝進行基礎及臨床的研究提供便利。實際上，在研究工作中各通路之間互相聯系互相作用，構成一個復雜的通路網絡，還需要進行更加深入的探索。

參考文獻：

[1]劉光源，田發明，張柳，等.BMP2信號通路與經典Wnt信號通路及相互交聯對成骨分化的調控[J].中國骨質疏松雜志，?2014，?20（05）：?551.

[2]周雷.Research?Progress?of?Osteogenesis-Related?Signaling?Pathways[J].Advances?in?Clinical?Medicine，2017，7（4）：235.

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[5]李喆，曹寅生.OPG/RANKL/RANK系統與骨質疏松癥關系的研究進展[J].湖南中醫雜志，2018，34（08）：229.

[6]萬小滿，閆繼紅.TGF-β信號通路與軟骨終末分化及骨關節炎[J].中國實驗診斷學，2018，22（02）：335.