來那度胺方案治療初治多發性骨髓瘤患者血栓事件發生率分析

王向東，楊 波，李素霞，翟 冰，郭 搏，朱宏麗

1 解放軍總醫院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫院第二醫學中心 血液科，北京 100853

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆漿細胞異常增殖的血液惡性腫瘤，MM患者的血栓事件風險約為健康成年人的9倍，且一線治療藥物免疫調節劑的使用會增加血栓事件風險[1]。與一代免疫調節劑沙利度胺相比，二代藥物來那度胺毒性更低、療效更好，然而研究發現來那度胺的使用并沒有減少血栓事件發生[2]，且來那度胺與高劑量糖皮質激素聯用時，血栓事件的風險至少增加3倍[3-4]。來那度胺的使用可貫穿MM治療始終，預防和控制血栓并發癥意義重大，臨床常用阿司匹林、肝素或華法林預防和治療血栓，但目前沒有大型的前瞻性研究提出一種標準的血栓預防及治療方案。本研究回顧性分析2010年1月- 2020年12月于解放軍總醫院第一醫學中心接受以來那度胺為基礎的治療方案的初治MM患者血栓事件，分析血栓事件的發生率，并討論治療過程中血栓事件預防指南的實踐，以及血栓預防措施選擇。

資料與方法

1 資料來源 選取2010年1月- 2020年12月于解放軍總醫院第一醫學中心接受以來那度胺為基礎的治療方案的初治多發性骨髓瘤患者病例資料。納入標準：初治的經病理學確診的多發性骨髓瘤患者，病理分類診斷方法參照《中國多發性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》，接受基于來那度胺為基礎的治療方案至少1個療程，所有發生血栓事件患者的影像資料(CT、超聲等)齊全。排除標準：非初治多發性骨髓瘤患者；病例及隨訪資料不完整者；其他未控制的嚴重內科疾患；同時采用其他試用藥物或正在參與其他臨床試驗。

2 治療方案 治療前對主要器官功能進行評估。全面評估患者狀態后接受以來那度胺和地塞米松為基礎的治療方案(來那度胺d1～d21+地塞米松d1、d8、d15、d22。28 d為一個療程)，部分患者接受聯合環磷酰胺、硼替佐米、阿霉素藥物治療。

3 觀察指標 每次治療方案實施前后對患者進行治療效果評估并記錄不良事件。包括：1)一般資料。利用PRIDE病歷系統確定血栓病史，根據臨床癥狀、影像學檢查(CT、肺動脈造影有肺栓塞的證據；血栓超聲、造影確定有無深靜脈血栓；心電圖、超聲心動圖及冠脈造影確診有無心肌梗死)、體液檢查資料進行明確診斷。出血或非大出血的標準出自國際血栓和出血標準協會[5]。2)血栓形成的相關風險因素。高齡、肥胖[體質量指數(body mass index，BMI)＞27 kg/m2]、靜脈血栓栓塞史(病史＞6個月)、中心靜脈導管、合并癥(近期感染、糖尿病、腎病和心臟病)、制動、手術(普通外科手術、任何麻醉和創傷操作)、開始以來那度胺為基礎的方案前后30 d內使用聯合化療方案或大劑量地塞米松(總劑量＞480 mg/月)或使用促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)。初診時存在凝血功能紊亂是獨立危險因素[3]。3)風險分層。當血栓栓塞的危險因素不存在或只有一個時，患者被歸類為低風險；以下情況視為高風險：存在兩個或兩個以上的骨髓瘤相關危險因素；存在獨立危險因素，聯合高劑量地塞米松、多藥化療或阿霉素時[3]。

結 果

1 MM患者一般資料 共納入初診初治MM患者46例，其中男性27例，女性19例。確診時平均年齡(60 ± 12.7)歲。髓瘤分型為IgG 29例，IgA 6例，IgD 2例，輕鏈型9例。Durie-Salmon分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期44例(ⅢA期33例，ⅢB期11例)。ISS分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為9例、19例、18例。β2微球蛋白平均值為(4.92 ± 2.11) mg/L。BMI平均值為(23.03 ± 2.94) kg/m2。來那度胺中位使用時間為16(5～90)個月。在使用以來那度胺為基礎的治療方案過程中，依據國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)指南，35例(76.1%)屬于低血栓風險人群，11例(23.9%)屬于高血栓風險人群。31例接受阿司匹林100 mg、1次/d的抗血小板治療，1例接受利伐沙班抗凝治療，另14例在治療過程中未使用血栓預防措施。主要合并癥有冠心病(1例，2.2%)、原發性高血壓(10例，21.7%)、急性感染(6例，13.0%)、糖尿病(8例，17.4%)、外科手術史(8例，14.7%)、肥胖(5例，10.9%)。見表1。

表1 MM患者一般及臨床資料(n=46)Tab.1 General and clinical characteristics of the MM patients (n=46)

2 血栓事件發生情況 治療期間46例患者中6例發生靜脈血栓栓塞事件，1例出現消化道出血事件，血栓事件總體發生率為15.2%。3例為上肢深靜脈血栓，3例為下肢深靜脈血栓，其中1例同時發生肺栓塞。發生血栓的時間分別是開始以來那度胺為基礎的治療方案后1個月、2個月、2個月、3個月、11個月、67個月，主要發生在初治后的1年內且均在來那度胺治療過程中。根據IMWG指南中血栓風險等級劃分，7例均屬于高危患者，但只有4例使用了阿司匹林進行血栓預防。發生血栓事件患者IMWG指南相關的主要風險因素包括：1)患者自身因素。高齡(5例，10.9%)、男性(5例、10.9%)、肥胖(3例，6.5%)、深靜脈置管(6例，13%)。2)疾病因素。IgG(5例，10.9%)、初診(7例，15.2%)。3)治療因素。聯合化療(1例，2.2%)、EPO使用(1例，2.2%)。見表2。

表2 血栓和出血事件的病歷資料Tab.2 Case profiles of thrombotic and bleeding events

3 血栓事件的治療 血栓事件發生后，四肢深靜脈血栓立即給予低分子肝素或華法林治療，肺栓塞患者經低分子肝素、華法林治療及下肢靜脈濾網置入后血栓逐漸消失。消化道出血經內鏡下止血后無繼續出血。無MM患者因出血/凝血事件死亡。所有患者并未因發生出凝血事件而停藥治療。血栓事件發生后，予以阿司匹林、低分子肝素維持治療，未再次發生血栓事件。

討 論

近年來，來那度胺治療方案相關血栓事件發生率國內外大型的回顧性和前瞻性研究報道為0.5%～26%，差異較大[3,5-9]。本研究中發現我國MM患者接受以來那度胺為基礎的治療方案時血栓事件發生率為15.2%，處于較高的水平，相比于顧炎等[10]最近報道的18.2%稍低，但國內兩項臨床試驗中報道的血栓發生率＜1%[6-7]。考慮上述兩項臨床試驗的入選患者均排除了心血管疾病、血栓病史等，并且高危患者在治療前使用了低分子肝素強化抗栓治療，因此本研究結果提示我國MM患者來那度胺治療方案相關血栓發生率并不低于歐美國家。前瞻性研究表明MM患者血栓事件的發生時間多在初診治療后的1年內[9]。本研究中的4例患者血栓事件發生在初治后的半年內。四肢深靜脈血栓主要以肢體脹痛為臨床表現，經血管超聲證實栓塞情況存在。合并肺栓塞時以胸痛、呼吸困難為表現，經肺動脈造影證實出現肺栓塞。這說明患者使用來那度胺方案初治后的1年內應密切進行血栓事件隨訪，有條件的患者應定期進行血管影像學檢查。

與第一代免疫調節劑沙利度胺相比，來那度胺極大提高了MM患者的治療反應率和總生存期，但藥物使用過程中的血栓風險仍然較高[9,11-16]。對于MM患者治療中出現的血栓，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤內科學會指南(European Society for Medical Oncology，ESMO)、國際骨髓瘤工作組等都給出了不同的預防方案[3,17-18]。本研究患者屬于初診初治，至少存在一種血栓風險，按照指南均應接受血栓預防治療。但僅69.6%(32例/46例)患者接受了血栓預防治療。另外本研究有11例(23.9%)屬于高血栓風險人群，僅有1例使用了抗凝治療(利伐沙班)。這種情況可以歸因于在臨床治療過程中，更多的患者更傾向于口服藥物治療，臨床醫生在進行血栓風險評估的時候，更傾向于對單個患者進行評估，而不是按照指南進行機械用藥。研究中還發現，臨床醫生面臨一個難題就是血栓預防藥物可能會使血小板數量較低的患者發生出血事件，大部分醫囑中體現的是當血小板數目＜100×109/L時建議患者停用抗血小板或抗凝藥物。但本研究中有2例患者在血小板較低時發生血栓事件。未來需要大規模研究來確定抗血小板藥物停用的血小板數目臨界值。

MM患者血栓事件的發生原因復雜，針對免疫調節劑治療過程中的血栓危險因素，各個指南也未明確相關的血栓風險評估工具，有必要針對不同的危險因素進行權重量化后制訂更加合理的評估工具，或發現更適合臨床醫生使用的檢測手段。國外學者提出了不同血栓風險預測工具。Sanfilippo等[19]提出了血栓風險IMPEDE VTE評分，將不同的風險因素進行權重量化后，所有接受治療的MM患者可分為三類接受不同的血栓預防方案。另一種血栓風險SAVED模型也是基于對不同的風險因素進行權重賦值，可以識別出兩種危險程度的血栓風險患者[20]。但這兩種模型都是基于回顧性研究，并且所參考的抗MM治療方案現已不再使用。另外還有一項實時監測凝血酶生成情況的凝血酶生成實驗可能會更好地識別高血栓風險MM患者[21]。因此，新的前瞻性研究不僅要考慮MM的新型治療藥物和方案，還需要考慮各種新型的用于治療和預防的抗凝藥物。

本研究中，69.6%(32例/46例)患者使用了阿司匹林作為血栓預防手段后，血栓事件的發生率仍較高，說明阿司匹林單藥不足以降低血栓事件的發生率。國外大型前瞻性研究中，阿司匹林、預防劑量的低分子肝素和華法林可有效預防血栓事件[9,11]。但國內的多發性骨髓瘤診治指南并未明確預防策略，更多的是依靠臨床經驗使用抗血栓藥物。另外本研究為回顧性單中心研究，歷史數據可能不完全適用于當前實踐。下一步我們將繼續擴大樣本量，精確血栓危險分層，優化預防方案，觀察是否能夠進一步降低血栓事件發生率。

總之，在接受含來那度胺方案治療的MM患者中，需要進行更強的血栓預防措施，但預防措施應該基于更全面、更精準的血栓風險分層評估方法。未來的研究將集中于尋找驗證新的臨床風險分層工具，優化血栓預防藥物組合，為接受含有來那度胺治療方案的MM患者提供適當的血栓預防指導。