乳腺癌規范化根治術后復發轉移的多因素調查

何梅 趙振慧 李迅

乳腺癌是中國女性發病率最高的癌癥，居癌癥相關死亡原因的第五位，嚴重威脅女性健康。據2000至2014年全球癌癥生存率變化趨勢檢測報告顯示，中國乳腺癌患者的年齡標準化5年生存率為80%～85%，略低于美國的90%，發生轉移后的5年生存率約為15%[1]。而手術、放化療、內分泌治療、靶向治療是目前乳腺癌最常用的治療方式，隨著分子生物學的不斷進步、術后放化療等全身輔助、綜合治療手段的逐漸拓展，乳腺癌診治至臻完善，患者術后生存質量明顯改善，生存時間顯著提升，但仍有許多患者出現復發轉移，術后復發轉移是決定乳腺癌患者預后的關鍵，為防止患者復發轉移已成為當前乳腺癌患者治療的核心目標。本研究采用回顧性分析，對新疆烏魯木齊三甲醫院148例行乳腺癌規范化術后患者進行資料收集、問卷調查，通過分析收集的資料數據，探討術后復發轉移的干擾因素，為今后的乳腺癌復發轉移的預防及治療奠定理論基礎。

1 對象與方法

1.1 調查對象 2019年1～10月在新疆烏魯木齊三甲醫院148例行乳腺癌規范化術后患者，均為女性。納入標準：(1)患者既往未行腫物切除術或活檢；(2)患者均在三級甲等醫院行乳腺癌規范化手術后，行化療、放療，包括乳腺組織、腋窩淋巴結的清掃，輔助化療均在患者手術身體恢復7～10 d后開始，給予4～8個療程輔助化療；經病理檢查明確診斷；(3)手術前行胸片、腹部超聲、CT確認無肺、肝、骨、腦等遠處轉移；(4)既往無其他部位惡性腫瘤史；(5)有完整臨床資料，包括民族、年齡、絕經情況、腫瘤分期、有無腫瘤家族史、人類表皮生長因子受體2(HER-2受體)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、腫瘤細胞增殖指數67(ki67)；(6)有較為完整的隨訪資料，包括手術日期、手術方式、手術醫院、復發轉移部位、時間等。排除標準：(1)男性乳腺癌；(2)既往有其他部位惡性腫瘤史的患者；(3)二級醫院行手術治療患者；(4)臨床及隨訪資料不完整患者；(5)確診乳腺癌時已有遠處轉移患者；(6)妊娠或哺乳期乳腺癌及雙側乳腺癌患者；(7)復發轉移瘤非繼發于乳腺癌的患者。

1.2 資料收集 隨訪資料來自定期入院復查的患者，或調查員電話隨訪，隨訪時間2019年1～10月。 隨訪內容包括：患者年齡、民族、教育程度、身高、體重、體重指數(BMI)、腫瘤家族史、運動情況、病史、乳腺癌復發轉移的時間與部位、免疫組化結果、乳腺癌規范化治療后至出現復發轉移的食物攝入情況等資料，并進行分析。研究至2019年10月，終止事件為乳腺癌復發轉移，包括同側胸壁復發，對側乳腺、鎖骨區淋巴結、骨、肺、肝、腦等繼發性轉移。

1.3 研究方法 (1)病歷查閱法：調查員回顧性分析148例行乳腺癌規范化術后患者的病歷資料。(2)問卷調查法：在院患者回顧性分析并填寫食物頻率法調查問卷，出院患者由調查員電話隨訪乳腺癌規范化治療后的膳食攝入情況，并填寫食物頻率調查問卷，該調查表是估計被調查者在指定的一段時期內吃某些食物的頻率的一種方法[2]。以調查個體經常性的食物攝入種類，根據每日、每周、每月、每年、不吃5個等級來評價膳食營養狀況。根據以往的研究報道在FFQ信度研究中[3],總能量和各營養素攝入量均呈顯著正相關,Pearson相關系數在0.431～0.988,平均相關系數為0.775，在FFQ效度研究中,Pearson相關系數在0.312～0.993，平均值為0.627。故本研究所制訂的食物頻率法問卷調查FFQ具有較好的信度和效度。

2 結果

2.1 調查結果 調查時間為10個月，148例患者乳腺癌中發生乳腺癌復發轉移97例，年齡25～78歲，中位年齡47歲，其中淋巴結轉移6例(6.19%)，胸壁轉移15例(15.46%)，肺轉移24例(24.74%)，肝轉移20例(20.62%)，腦轉移6例(6.18%)，骨轉移26例(26.81%)，未發生乳腺癌復發轉移51例。

2.2 影響乳腺癌復發轉移的單因素分析 2組受教育程度、HER-2、ki67、膳食攝入(蘋果、香蕉、西紅柿)方面差異有統計學意義(P< 0.05),在年齡、民族、BMI、腫瘤家族史、運動程度、膳食攝入(奶制品、肉制品、蛋類、魚蝦類)方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 2組患者一般資料比較 例(%)

表2 2組疾病資料比較 例(%)

表3 乳腺癌復發轉移組與非復發轉移膳食攝入情況比較

2.3 影響乳腺癌復發轉移的多因素分析 對單因素分析中有統計學意義的因素：受教育程度、HER-2、ki67、蘋果、香蕉、西紅柿的攝入，進行Logistic多因素回歸分析，多因素分析結果顯示，ki67在20%～30%(β=1.914P=0.001)、ki67≥30%(β=2.005P=0.001)，差異有統計學意義(P< 0.05)，為乳腺癌患者術后復發轉移的危險因素。而受教育的程度(大專及以上)(β=-1.754P=0.002 )、每日攝入蘋果(β=-1.869P=0.027 )、每日攝入香蕉(β=-1.720P=0.048 )、攝入西紅柿(P=0.040 )，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表4。

表4 影響乳腺癌復發轉移的多因素分析 n=151

3 討論

本研究結果顯示，Ki67的高表達、患者受教育程度高、蘋果、香蕉、西紅柿的攝入量與乳腺癌的復發轉移密切相關。HER-2是標記惡性腫瘤侵襲性行為的生物學指標[4-6],其基因表達的具有酪氨酸激酶活性的蛋白在細胞信號的轉導中起著重要作用，主要參與了調節細胞的生長及分化，促進細胞的分裂及增殖。王治寬等[7]通過研究HER-2在乳腺癌原發灶及復發轉移灶中的表達情況，發現HER-2高表達可引起腫瘤的復發轉移，預后差。目前乳腺癌的具體的發病機制還在進一步研究中，多項研究表明基因及細胞因子在乳腺癌發生、發展、轉移中發揮著重要作用[5]。本研究HER2在單因素分析中有統計學意義，但納入Logistic多因素回歸分析，無統計學差異，可能與樣本量小有關，在下一次研究分析中將作為改進的方向。Ki67是一種DNA結合蛋白，用于提示腫瘤細胞增殖狀況[6],在多種惡性腫瘤疾病中均呈高表達的狀態。Ki67蛋白的表達反映了腫瘤細胞的活性[7,8]，與腫瘤的發展、轉移、預后密不可分，且Ki67蛋白的表達隨著腫瘤復發或轉移而增加[9]。Nishimura等[10]的報道，乳腺癌復發轉移灶分期越晚，組織中的 Ki67的表達陽性率越高，本文研究結果與其他文獻一致。另外，患者受教育的程度越高，可能更注意健康體檢，能早發現、早治療，在疾病治療過程中的依存性也越高，在疾病康復期，更注重生活方式的調整[11,12]，但目前有關患者受教育程度與乳腺癌復發轉移的文獻尚未查出，還需要進一步探討和研究。有研究結果顯示血脂增高會導乳腺癌癌的復發及遠處轉移的幾率增加[13，14]，而蔬菜、瓜果中含有豐富的維生素A和維生素C可以降低血脂[15,16]以及阻止正常細胞癌變、癌細胞惡變和擴散的作用[17]。維生素C通過保護細胞結構的完整性，阻止癌細胞生長，從而起到防癌、抗癌的作用。齊秀英等[18]對244例女性乳腺癌患者及非腫瘤患者以1∶1配對進行對照研究，結果顯示減少維生素C的攝入可導致患乳腺癌的風險性增加。飲食中多食富含豐富維生素的水果、蔬菜及豆制品可以為機體提供充足的營養，從而加強細胞防護屏障。

雖然乳腺癌的治療手段不斷完善，但目前，術后復發轉移問題仍然未得到很好地解決。隨著乳腺癌研究的不斷深入，許多專家學者發現影響乳腺癌復發轉移的指標，穆凌光等[19]在乳腺癌改良根治術后復發轉移的多因素分析研究結果中發現年齡<40歲乳腺癌患者，其復發轉移率顯著高于年齡≥40歲者。證實了年齡是影響乳腺癌患術后復發的一個主要因素，年輕患者腫瘤組織生命力強，發生復發轉移較早。有人提出的乳腺癌復發轉移相關的新指標如CerbB2癌基因蛋白、ERK、FAK及Ezfin等指標[20]，未來這些指標需要進一步研究和分析，以明確其臨床應用價值，以提早干預乳癌的復發轉移，延長患者生存時間。

乳腺癌患者規范的手術治療、術后規范的化療放療及綜合治療、術后定期隨訪，規律健的的生活方式，是降低乳腺癌復發與遠處轉移的主要措施，而進一步探索和預測腫瘤復發轉移的標記物及個體化治療方案是急需解決的另一重要臨床問題。