雙參數磁共振成像在前列腺癌檢出方面的應用
——基于前列腺癌根治術病理大切片為對照的研究

韓思圓，李春媚，劉明，張偉，朱錦霞，陳敏*

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤，致死性排男性惡性腫瘤的第二位[1]。隨著我國人口老齡化的不斷進展和前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查的普及，前列腺癌的發病率逐年上升[1-3]。PSA 對于前列腺癌的檢出敏感性很高，但特異性較差，在前列腺炎、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)中也可能出現，PSA的假陽性會引發患者的焦慮，后續前列腺活檢可能帶來的術后并發癥[4]，以及對惰性前列腺癌的過度診斷及過度治療[5]。

早在20 世紀80 年代磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)中的T1加權成像(T1-weighted imaging，T1WI)和T2 加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)就已經被用于評估前列腺癌[6]。隨后磁共振成像技術的快速發展帶來了更多的成像序列，如擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動態對比增強成像(dynamic contrast enhanced imaging，DCEI)[7]。2012 年，歐洲泌尿生殖放射學會(European Society of Urogenital Radiology，ESUR)創建了前列腺成像報告和數據系統(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS v1)以標準化MRI在PCa成像中的使用。2015 年，由ESUR、美國放射學會(American College of Radiology，ACR)和AdMeTech基金會組成的聯合委員會共同開發了新版本PI-RADS v2[8]。對于MRI序列，PI-RADS v2推薦使用T2WI、DWI和DCEI進行標準化評分。但部分研究表明，比較只含T2WI 及DWI 的bpMRI 和標準mpMRI，DCEI 并沒有增加前列腺MRI 檢查的診斷價值[9-10]。bpMRI相比mpMRI，減少了DCE，具有更短的掃描時間、更少的檢查費用且無需注射對比劑，并具有近似mpMRI的臨床診斷準確性[11-14]。

病理大切片將整個前列腺包埋切片，可以將每個獨立病灶與MR 圖像進行關聯，是影像理想的病理參考。本研究基于病理大切片結果，對雙參數磁共振成像在前列腺癌的檢出方面進行了進一步探索。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，免除受試者知情同意。回顧性收集2017 年5 月至2019 年9 月期間臨床診斷前列腺癌的患者納入研究。入組標準：(1)前列腺癌術前行常規雙參數前列腺磁共振檢查，磁共振成像資料完整；(2)行前列腺癌根治術治療并行病理大切片。排除標準：(1)磁共振檢查前曾行前列腺穿刺，且穿刺與磁共振檢查時間間隔少于6 周；(2) MRI 檢查圖像質量不足以進行ROI 的勾畫；(3)病理大切片提示治療后改變。

1.2 檢查方法

患者行術前MRI 檢查的機器包括：3.0 T 磁共振掃描儀(SIGNA Pioneer，GE Medical System，USA)，3.0 T磁共振掃描儀(Discovery MR 750，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA)，3.0 T磁共振掃描儀(Achieva MR，Philips)，1.5 T 磁 共 振 掃 描 儀(Optima MR360，GE Medical System，USA)，3.0 T磁共振掃描儀(Prisma，SIEMENS)

掃描常規序列包括：橫軸位T2 加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)、橫軸位、冠狀位、矢狀位T2 壓脂加權成像(T2+FS)、橫軸位T1 加權成像(T1-weighted imaging，T1WI)以及橫軸位擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)。本研究重點研究橫軸位T2+FS 及DWI 雙參數成像，具體參數如表1。

表1 掃描機器參數Tab.1 The scan parameters

1.3 手術及病理方式

手術術式采取前列腺癌根治術，將前列腺、雙側精囊腺及輸精管切除，淋巴結切除范圍包括雙側髂內、髂外及閉孔區淋巴結。前列腺活檢標本完全石蠟包埋并制成大切片，層厚5 mm，并由病理學家在光學顯微鏡下觀察，標記癌灶區域。重點記錄癌灶的具體位置(所屬象限)、層面(底部、中部、尖部)、大小、定量、組織學分型、Gleason 評分、分級分組、侵犯范圍(前列腺外擴散、膀胱頸、精囊)、脈管侵犯情況、區域淋巴結評估、病理分期、免疫組化結果。

1.4 MRI病灶與病理大切片病灶匹配

由1 名有15 年工作經驗的泌尿病理學專家和2 名分別有5 年工作經驗及15 年工作經驗的放射科醫師，聯合進行詳細的病理-影像回顧。泌尿病理學專家在前列腺大病理切片上勾畫出所有癌灶的邊界，并對前列腺外擴散的部位進行標記。有5年工作經驗的放射科醫師依據PI-RADS v2.1 對所有病例的MR 影像進行判讀，標記所有PI-RADS 評分≥3 的病灶，然后由有15 年工作經驗的放射科醫師對標記出的病灶依據PI-RADS v2.1 進行二次判讀，如有不一致的情況，由2 名放射科醫師討論統一。對MRI 及病理大切片進行組織匹配，當MRI病灶與病理大切片所在部位(象限及層面)及形態大小相似時，認為兩者匹配(圖1)；當MRI 檢出的病灶在病理大切片相應位置上無顯示時，病灶為假陽性(圖2)；當病理大切片標出病灶而MRI在相應位置上未顯示病灶時，病灶為假陰性(圖3)。

圖1 65歲男性，前列腺癌。Gleason評分：4+4=8，癌灶主體位于尿道周圍區。A為T2+FS，B為DWI，C為ADC圖像，病灶明確，且與病理大切片(D)部位及形態一致，為匹配病灶 圖2 71歲男性，前列腺腺癌，癌灶位于雙側移行帶前部。Gleason評分：3+3=6。A 為T2+FS，B 為DWI，C 為ADC 圖像，D 為病理大切片，移行帶前部癌灶部位及形態一致，為匹配病灶。左側外周帶見一可疑病灶(黃色橢圓形圈內)，病理大切片相應位置無病灶，為假陽性病灶 圖3 74歲男性，前列腺腺癌。Gleason評分：3+3=6。癌灶有兩處，一處位于左側移行區腹側，延伸至右側移行區，一處位于右側外周區。A 為T2+FS圖像，B為DWI，C為ADC 圖像，D 為病理大切片，左側移行區癌灶部位及形態一致，為匹配病灶。大切片圖像上右側外周區病灶(紅色圓圈內)影像圖像上未見明確顯示，為假陰性病灶Fig.1 A 65-year-old man with prostate cancer.Gleason score:4+4=8.Figure A is T2+FS image,Figure B is DWI image,and Figure C is ADC image.The lesions are clear and consistent with the site and morphology of the whole mount section in Figure D,indicating matching lesions.Fig.2 A 71-year-old man with prostate adenocarcinoma located in anterior bilateral transitional zone. Gleason score: 3+3=6. Figure A is T2+FS image, Figure B is DWI, Figure C is ADC image, Figure D is the whole mount section, the site and shape of anterior transitional zone carcinoma is consistent, and it is the matching lesion.A suspicious lesion (in a yellow elliptical circle)was seen in the left peripheral zone.No lesion was found in the corresponding position in the whole mount section,indicating a false positive lesion.Fig. 3 A 74-year-old man with prostate adenocarcinoma. Gleason score: 3+3=6. There are two lesions, one ventral to the left transitional zone, extending to the right transitional zone, and one peripheral to the right. Figure A is T2+FS, Figure B is DWI, Figure C is ADC image, and Figure D is the whole mount section.The location and morphology of the tumor in the left transitional region are consistent, which is the matching lesion. On the whole mount section, the lesion in the right peripheral area(in the red circle)was not clearly shown on the image,and it was a false negative lesion.

指數病灶被定義成Gleson 評分最高的病灶；當多個病灶Gleason 評分相同時，指數病灶為最大病灶，測量指標為大切片上的病灶最大徑。有臨床意義的病灶為病理大切片上測量最大徑＞0.5 cm，或Gleason評分大于6分的病灶。

1.5 統計學方法

應用IBM SPSS Statistics 22.0 軟件進行統計分析。非正態分布數據采用中位數(四分位間距)表示，正態分布數據采用均值±標準差表示，計數變量用頻數(百分比)表示。采用獨立樣本t檢驗比較檢出組和漏診組病灶的最大徑、Gleason 評分間是否存在統計學差異。采用卡方檢驗和Fisher檢驗分析不同大小、不同Gleason評分的病灶檢出率是否有統計學差異。P值小于0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

共67 例患者納入研究，中位年齡為68 (10)歲，最大80 歲，最小53 歲，中位前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA) 水 平 為8.51(8.74) ng/mL，最高67.13 ng/mL，最低0.49 ng/mL，有淋巴結轉移1 (1.5%)例，前列腺外侵犯2 (3.0%)例，病理結果示ISUP 分級分組1 組17 (25.4%)例、2 組25 (37.3%)例、3 組17 (25.4%)例，4 組4 (6.0%)例、5 組4 (6.0%)例。病理分期結果T2a 期8 (11.9%)例、T2b 期2 (3.0%)例、T2c 期33 (49.3%)例、T3a 期18 (26.9%)例、T3b期3 (4.5%)例。

67 例患者影像提示可疑病灶99 個，病理大切片提示病灶123 個，經過影像和病理匹配明確病灶94個。假陽性病灶5個(5%)，假陰性病灶29個(23.6%)。指數病灶67個，檢出率98.5%；非指數病灶56 個，檢出率50%；有臨床意義的病灶113 個，檢出率74.3%，無臨床意義病灶10個，檢出率30%。

不同Gleason 評分間的癌灶檢出率不同，4 組不同的Gleason評分(≤3＋3、=3＋4、=4＋3、及≥8)的癌灶檢出率分別為64.1%、75.5%、95.2%及100%。較大病灶、高Gleason評分、指數病灶的檢出率更高，直徑＞1 cm 的癌灶檢出率為92.1%，Gleason 評分大于3＋3的前列腺癌檢出率為83.3% (圖4)。其中，癌灶大小(P＜0.001)和Gleason 評分(P=0.008)分別為癌灶檢出的獨立預測因子，移行帶癌灶檢出率與外周帶癌灶檢出率無統計學差異。病灶檢出情況如表2。

表2 雙參數磁共振前列腺癌檢出情況[個(%)]Tab.2 Detection of prostate cancer[n(%)]

圖4 前列腺癌檢出情況Fig.4 Detection of prostate cancer.

3 討論

3.1 癌灶大小及Gleason 評分對前列腺病灶檢出率的影響

本研究結果顯示，bpMRI對最大直徑＞1.0 cm和Gleason 評分大于3+3 的前列腺癌有較高的檢出率，癌灶大小(P＜0.001)和Gleason 評分(P=0.008)分別為癌灶檢出的獨立預測因子，并且隨著病灶大小和Gleason 評分的增加，癌灶的檢出率升高，這一發現與其他研究一致[15-17]。

3.2 是否指數病灶及臨床有意義病灶對前列腺病灶檢出率的影響

本研究指數病灶的檢出率為98.5%，無臨床意義病灶漏診率分別為68% (＜5 mm)，37.5% (Gleason 評分)，這有助于臨床主動監測及診療方案的選擇[18-19]，減輕患者精神壓力，從而一定程度避免過度醫療。

前列腺癌具有多灶性，Borofsky 等[20]的研究中，16%的有臨床意義的非指數病灶被漏診。本研究中，有12.2%直徑大于5 mm、16.7% Gleason 評分大于等于7分的病灶漏診；Jonnson等[17]的研究中近75%的漏診病灶為有臨床意義的病灶，其中近25%的病灶Gleason評分大于等于7分。這些非指數病灶的臨床意義不明確，但仍需保持警惕。

本研究中最高級別的腫瘤通常是最大的腫瘤病灶，但5%(3/66)的最高級別腫瘤是較小的病灶，且其中有2 例出現前列腺外侵犯(extraprostatic extension，EPE)。Scialpi 等[12]的研究也提示有極少量的指數病灶被漏診。Le等[15]的研究中，有14%的較小病變比最大病變具有更高的Gleason 評分。因此，部分研究認為雖然系統活檢有取材偏倚等缺點，但為了防止有臨床意義的癌灶及指數癌灶被漏診，仍不能用磁共振引導穿刺取代系統活檢[21]。

3.3 病灶位置對前列腺病灶檢出率的影響

本研究唯一漏診的一處指數病灶位于移行帶，符合部分研究提示移行帶病灶較外周帶病灶更容易被漏診的結論，這可能與移行帶病灶侵襲性較弱或移行帶前列腺癌與前列腺良性增生難以鑒別有關[22]。但將所有病灶納入分析后，結果示移行帶病灶與外周帶病灶的漏診率無統計學差異，這可能與本研究入組患者的選擇偏倚有關。

本研究有一定局限性，首先，本研究是單中心研究，且入組患者都行前列腺癌根治術治療，缺少采取放療及其他治療方式的患者入組，有一定選擇偏倚。其次，本研究病理參考為前列腺大切片，盡管相對于穿刺活檢，是目前最為準確的病理診斷方法，但受限于技術本身，無法完全避免病理-影像匹配中的誤差。

3.4 結論

雙參數磁共振成像是檢出前列腺癌的可靠手段，對最大徑＞1 cm 且Gleason 評分＞6 分的病灶更容易被檢出，其對于指數病灶和臨床有意義病灶的高檢出率，以及對無臨床意義的較高漏診率，有助于臨床主動檢測和診療方案的選擇，減少過度醫療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。