難治驚厥性癲癇持續狀態53例病死率及特征*

李銀萍 涂良丹 李勁梅 李艷 楊蓉

(四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 610041)

癲癇持續狀態(Status Epilepticus,SE)是臨床常見的神經科急重癥，持續SE發作使神經元受損，發作持續1小時即可出現不可逆損害[1-3]。SE以驚厥持續狀態(Convulsive Status Epilepticus,CSE)最為常見，病死率和致殘率均高于非驚厥癲癇持續狀態。成人CSE發病率和死亡率均高于兒童[4-5]。難治性癲癇持續狀態(Refractory Status Epilepticus,RSE)是指對于兩種一線抗癲癇藥物治療無效導致癲癇持續狀態不能有效控制而持續性發作且發作間期意識不能恢復。國外對難治性驚厥癲癇持續狀態的病死率及其臨床特征均進行了詳細的研究和報道，而中國還缺乏類似的研究報道，因此對難治性癲癇持續狀態的病死率，死亡原因及其臨床特征等資料進行詳細的研究，有利于促使人們重視RSE患者的早期診治問題，為降低難治驚厥性癲癇持續狀態患者的病死率，改善其預后提供臨床證據。本文對在華西醫院住院治療的難治性癲癇持續狀態患者按設定的方案對其臨床數據進行連續登記，分析其死亡病因及影響因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性研究方法研究2015年1月～2019年12月在四川大學華西醫院的14歲以上的RSE患者。預先設定臨床觀察內容和監測指標，采取連續登記方法建立入院癲癇持續狀態患者數據庫，患者包括神經科入院患者，急診科轉入患者和神經科ICU患者。對診斷明確的難治性癲癇持續狀態患者的人口學資料、類型，病因，治療，預后，電生理，影像學及實驗室指標(EEG or VEEG，CT or MRI，電解質，血糖等)進行詳細記錄。所有難治性癲癇持續狀態患者均由兩名以上的經過正規培訓的神經科專科醫生診斷。難治性癲癇持續狀態患者在發作后30天內死亡，計入死亡人群。這些病例由神經內科，ICU和急診科醫師按預先設定的方案詳細記錄后報告到癲癇研究中心，入院后1周由癲癇中心專業醫師決定進入研究或排除在研究外。納入標準:①根據目前國際通用的2015年由國際抗癲癇聯盟對難治性癲癇持續狀態的新定義[6]：經二線抗癲癇藥物治療無效，癲癇仍然持續發作，常持續1小時以上，患者需全身麻醉終止發作。②根據國際抗癲癇聯盟2017發作分類標準，發作分為全面性強直陣攣驚厥狀態或局灶性發作繼發全面驚厥持續狀態[7]。③因兒童與成人難治性癲癇持續狀態在發病率、病因學和預后方面都有很大的區別[8]，本文僅對年齡>14歲以上的RSE患者進行研究。排除標準：①發作<1小時。②患者發作分類不清楚，關鍵臨床資料不全。③發作為非驚厥性癲癇持續狀態(NCSE)的患者。④年齡≤14歲。

1.2 方法 符合納入標準的患者，統計其性別、年齡、教育程度，家庭住址等資料。這些資料由入院手續的親屬提供并經病人或其可靠親屬核實。詳細記錄RSE發作臨床表現，癲癇持續狀態類型，患者入院后RSE發作持續時間，既往癲癇病史等。病因診斷根據患者的病史，查體，實驗室和影像學檢查等明確，不能明確病因的歸為隱源性。了解患者是否合并除腦以外其他器官功能障礙的并發癥。患者入院后行電解質，血糖，肝功能，腎功能的實驗室檢查，部分患者進行血氣分析檢查和腦脊液檢查。對常規EEG或VEEG檢查結果進行分級：①正常。②輕度/中度異常：背景異常或有尖波或棘波改變。③重度異常(背景異常+持續性尖波、棘波，尖慢波等癇樣放電活動)。CT 或 MRI 影像學檢查結果進行分級：①未見異常。②有結構異常，但與RSE關系不大。③有結構異常，很可能RSE有關。詳細記錄患者入院后使用的一線AEDs(安定靜脈推注+魯米那肌注)，記錄二線AEDs(咪達唑侖，丙戊酸靜脈推注)：并記錄甘露醇及呼吸機使用情況。

2 結果

2.1 人口學特征 納入53例驚厥性癲癇持續狀態患者，男性26例，女性27例，年齡15～67歲，平均(37.5±13.3)歲。其中21例死亡，32例存活，男女比例、年齡、城市或農村居住環境在死亡和存活患者中無明顯差異(P>0.05)。中小學文化程度在死亡患者中較存活患者有統計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 53例難治性癲癇持續狀態死亡組與存活組人口學特征比較Table 1 Comparison of the demographics data of dead group and alive group

2.2 死亡病因分析 21例死亡患者詳細病因構成分析顯示導致死亡的前三位病因依次為：顱內感染(33.3%)，腦外傷(19%)、中毒(14.3%)。顱內感染以病毒性腦膜腦炎為主；腦外傷患者均為嚴重的顱腦外傷。中毒患者中，海洛因、毒鼠強、酒精中毒各占1例；導致死亡的常見病因還有停用抗癲癇藥，腦血管病，腫瘤和隱源性。死亡患者和存活患者病因構成比，見表 2。

表2 53例難治性癲癇持續狀態死亡組與存活組病因分析比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of the etiologic factors of dead group and alive group

2.3 死亡特征分析 死亡患者臨床特征分析顯示，既往無癲癇病史者死亡者居多，占死亡患者的85.7%(P<0.05)。入院后難治性癲癇狀態發作持續時間在死亡患者中顯著長于存活患者(P<0.001)。治療中死亡和存活患者均對一線抗癲癇藥物安定及魯米那療效欠佳，且二組之間無統計學差異(P>0.05)，而存活患者對二線抗癲癇藥物療效顯著優于死亡組(P<0.05)。死亡組患者呼吸機使用率和多器官衰竭均高于存活組且有統計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 53例難治性癲癇持續狀態死亡組及存活組臨床特征比較Table 3 Comparison of the clinical profiles of death group and survive group in 53 case

2.4 難治性癲癇持續狀態患者使用一線抗癲癇藥物后腦電圖仍然可見頻繁癇樣放電，見圖1。

圖1 一死亡病例使用一線抗癲癇藥物后其腦電圖仍然可見癇波節律Figure 1 EEG showing spikes activities of RCSE patient after first line AEDs treatment

3 討論

本研究中，53例難治性癲癇持續狀態成年患者中，病死率為39.6%，與歐美國家報道的難治性癲癇持續狀態的死亡率差異較大，歐美國家報道的難治性癲癇持續狀態的死亡率在不同地區存在較大的差異：美國較早前的一項研究中顯示難治性癲癇持續狀態死亡率僅為3.45%[9]；目前關于難治性癲癇持續狀態死亡率的報道為24%～38%[10-12]；歐洲難治性癲癇持續狀態病死率多為10%左右，歐洲地區病死率低是因為所有的研究都排除了心功衰竭引起的缺氧性腦病。各個地區存在差異的原因與地區人群不同構成有關，也與研究對象不同，難治性癲癇持續狀態定義的時間標準、分類標準和病因標準不同而有所區別[13]。我們研究結果側重于難治性癲癇持續狀態持續時間，對抗癲癇藥物的反應和臨床結局，我們的研究結果提示難治性癲癇持續狀態在發展中國家中病死率更高。

國外很多研究認為老年是死亡重要的決定因素[13-14]，但我們的研究顯示，難治性癲癇持續狀態患者的死亡患者的平均年齡以中青年居多。提示難治性癲癇持續狀態死亡年齡構成和性別構成與其他國際地區不同，可能與中國的經濟水平和患者受教育程度普遍偏低均是其影響因素。急性癥狀性難治性癲癇持續狀態也是死亡患者重要的決定因素。難治性癲癇持續狀態患者多死于癥狀性癲癇持續狀態，僅僅有2%的死亡與SE本身直接相關。我們的研究中，死亡年齡和性別構成與其他地區不同的最重要的因素可能是急性癥狀性難治性癲癇持續狀態的病因與這些地區不同。歐美國家老年患者難治性癲癇持續狀態常因心腦血管疾病病因為主，而我們的研究中，死亡者以青年居多，病因以中樞神經系統感染、腦外傷和中毒為主，之后是顱內腫瘤，停藥或減量抗癲癇藥物引起，再其后才為腦血管疾病。顱內感染占死亡患者的33.3%，以病毒性腦膜腦炎為主，這一結果可能與發展中國家中樞神經系統病毒感染發病率高有關。國內也曾見類似報道[15-16]。

腦外傷致死率占死亡患者19%且多為車禍所致，與交通安全問題有關。中毒及缺氧占死亡患者14.3%，包括海洛因、毒鼠強，酒精中毒。前兩種藥物為國家禁用藥物，尤其是毒鼠強毒性作用大，不僅競爭性阻斷r-氨基丁酸受體引起癲癇發作，還容易引起多器官功能衰竭。國際研究認為90%的難治性癲癇持續狀態繼發于停藥，酒精和外傷的GCSE預后較好，與我們的研究結果不同。本研究中，外傷、停藥和酒精均有致死病例，可能與癲癇患者的文化程度和癲癇教育不夠有關。RSE患者預后與其病因及對抗癲癇藥物反應相關，也與患者發病年齡、發作類型、發作持續時間相關，短期病死率高[17]。本研究死亡相關危險因素分析結果與其他地區相比較接近[11,18-20]。死亡的危險因素包括呼吸機使用，多器官衰竭和難治性癲癇持續狀態持續時間長，使用呼吸機和并發多器官衰竭的難治性癲癇持續狀態患者致死率極高無特殊性。但我們發現死亡患者持續時間顯著高于存活組患者，對二線抗癲癇藥物無反應，反映死亡組患者對抗癲癇治療效果差。治療中安定+魯米那是最常應用的治療方案，因安定被認為起效快但持續時間短，所以經常配合作用時間慢而持久的魯米那使用。但比較安定靜推+魯米那肌注和其他類似治療方案，我們發現所有難治性癲癇持續狀態患者對于安定靜推+魯米那肌注治療反應性上并無明顯的優勢。安定靜脈注射后予魯米那肌注并未得到國際上認同，反而可能因魯米那起效慢，作用時間長有可能加重呼吸抑制情況。

腦電圖可為患者難治性癲癇持續狀態預后和一線抗癲癇藥物的應用提供必要參考，減少致死率。遺憾的是，本研究中部分患者因經濟原因使腦電圖檢查缺失，也因此影響了對腦電圖的統計分析。

4 結論與啟示

難治驚厥性癲癇持續狀態死亡率高，應早期正確的診治以提高患者生存率，改善其預后。因為條件受限，我們未在難治性癲癇持續狀態患病率進行流調學調查的基礎上對難治性癲癇持續狀態患者的死亡率進行調查。另外，單中心實驗和病例數受限也是我們研究的局限性。因此，未來尚需擴大樣本量，進行多中心實驗和人口分布的流調學研究。