低分子肝素對慢阻肺急性加重期炎性因子及血管內皮功能的影響

田圖磊 瞿香坤 唐超 張孝飛

慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)是COPD病程中的急性臨床事件,也是導致患者反復住院和死亡的重要因素。AECOPD發病過程中常伴有炎癥反應和內皮功能障礙引起的血液高凝。引起高凝狀態的原因與缺氧、感染導致的炎癥反應激活，進而通過“炎癥-血管內皮-凝血”網絡，促使內皮系統發生功能紊亂有關。高凝狀態不僅造成栓塞事件，更會加重患者體內炎癥反應，進而形成惡性循環加重病情[1-3]。研究表明[4]，AECOPD高凝狀態的嚴重程度與病情成正相關。因此，在常規治療基礎上，給予抗凝治療AECOPD患者是必要的。LMWH除抗凝作用外，還具有抗炎、抑制中性粒細胞活化、保護血管內皮功能等作用[5-6]。本研究旨在觀察LMWH對AECOPD患者炎性因子及血管內皮功能的影響，以評估LMWH的臨床應用價值。

資料與方法

一、一般資料

以本院2019年1月-2019年11月確診的AECOPD患者86例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，以AECOPD住院的時間為入組的始點，觀察10天為終點，10天內放棄治療或有病情變化者不納入最終統計數據。兩組臨床一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料對比(n=43)

二、納入及排除標準

納入標準:① 所有患者符合AECOPD診斷標準[7]；② 入組前1個月未參加其他藥物干預研究；③ 本研究在患者或其家屬知情同意下進行并經我院倫理委員會批準實施。排除標準：① 既往有肺栓塞及動靜脈血栓病史；② 在采血前7天內應用抗凝藥物(如阿司匹林、肝素、華法林等)者；③ 近期有手術史、出血傾向及凝血功能障礙者；④ 嚴重的肝腎功能障礙者；⑤ 對低分子肝素過敏者。

三、治療方法

兩組患者均按照指南[7]給予常規基礎治療，包括使用抗菌藥物、吸氧、霧化祛痰、擴張支氣管、維持水電解質平衡、改善心肺功能及營養支持等治療，部分存在呼吸衰竭的患者間斷給予無創呼吸機支持。觀察組在常規治療的基礎上，于入院當日給予低分子肝素鈣(生產廠家為河北常山生化藥業股份有限公司，國藥準字H20063910)治療,劑量為4 100 IU,給藥方式為臍旁皮下注射,每12小時1次,持續給藥10天。

四、臨床資料收集及實驗室指標檢測

1 收集兩組患者的年齡、性別、COPD病史、吸煙史、體重指數等一般資料。使用呼吸困難量表(mMRC)評估患者呼吸困難情況。

2 實驗室指標檢測 分別在入院時及治療10天后檢測血常規，計算中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)、血小板-淋巴細胞比率(PLR)，同時抽取靜脈血4～5 mL，分離血漿(3 000 r/min離心10分鐘4 ℃)，取上清液置于-80 ℃的標本庫，采用ELISA法檢測血清IL-6、TNF-α、ET-1、NO水平，所有血清樣本均檢測3次, 取平均值。相應的試劑盒均購自南京建成生物工程公司。

五、統計學方法

結 果

一、兩組mMRC評分比較

治療前，兩組mMRC評分無差異(P>0.05)；治療后mMRC評分均有改善(P<0.05), 以觀察組更明顯 (P<0.05)(見表 2)。

表2 兩組患者mMRC的變化

二、NLR、PLR、TNF-α及IL-6治療前后比較

觀察組經低分子肝素干預后NLR、PLR、TNF-α及IL-6水平顯著低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組治療前后NLR、PLR、TNF-α及IL-6比較

三、兩組血管內皮功能指標比較

治療前兩組NO、ET-1水平比較無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組NO上升而ET-1下降；且觀察組變化幅度大于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)(見表4)。

表4 兩組治療前后NO和ET-1比較

討 論

AECOPD患者常存在炎癥反應、內皮功能障礙及血液高凝，多種因素共同作用促使疾病的進展，其中血管內皮細胞通過表達多種細胞因子進而在全身炎癥和凝血系統激活中起著重要作用[1]。當COPD急性加重時不僅會受到感染、缺氧、呼吸性酸中毒等因素影響,導致血管內皮細胞功能異常,全血粘度增高，而且活化的炎性細胞也會釋放大量的炎癥介質，引起血管內皮細胞損傷，平滑肌細胞增殖等，造成內皮舒縮因子失衡，炎癥反應和血管內皮功能障礙相互影響形成惡性循環，加重血液高凝狀態，出現血栓前或微血栓狀態，導致病情進一步惡化[2-3]。另有研究發現[8]，血液處于高凝狀態的COPD患者發生肺栓塞或其他血栓栓塞事件的幾率是非COPD患者的2倍，由上可以看出，AECOPD發病過程中持續的高炎癥因子、內皮功能障礙及高凝狀態是相互聯系、相互促進的病理因素。所以對于AECOPD的治療不僅需要重點關注減輕炎癥反應和抗凝方面，還需要在改善血管內皮功能障礙方面充分重視。

LMWH是臨床常用的抗凝藥物，其顯著的抗凝和抗血栓作用已被普遍證實[9-10]。近年來LMWH的抗炎作用越來越受到重視。動物實驗表明，LMWH能夠明顯降低急性肺損傷大鼠血清IL-6和TNF-α的水平[11]。Li[12]等研究發現，肝素類藥物可以抑制脂多糖刺激后，人肺血管內皮細胞NF-κB的活化，下調炎癥因子的表達，進而減輕炎癥反應。而AECOPD發病機制中氣道炎癥及系統性炎性對疾病的發生發展起到關鍵作用。NLR、PLR均為反映全身炎癥的重要指標，其中，NLR水平與慢阻肺嚴重程度呈正相關,是臨床預測AECOPD死亡可靠有效的指標。PLR能夠較好反映患者凝血功能亢進和炎癥通路的傳導情況[13]。TNF-α和IL-6均為AECOPD發病中重要的炎癥介質，其異常激活會加劇內皮功能損傷，且與AECOPD的病情及預后密切相關[14]。本研究發現COPD急性加重期患者全身炎癥反應激活，相關炎癥指標明顯升高，經LMWH干預后，NLR、PLR、TNF-α和IL-6較對照組明顯下降，說明LMWH能夠減輕AECOPD患者體內炎癥因子紊亂，抑制炎癥因子的釋放，減輕肺實質損害及氣流受限，促進患者康復。

AECOPD患者肺實質及肺血管均存在炎癥反應，而肺血管炎癥的關鍵環節即為血管內皮損傷。通過“炎癥-血管內皮-凝血”復雜的網絡，促使內皮系統發生功能紊亂及細胞活化。NO和ET-1是反映血管內皮功能最密切的因子。NO具有舒張肺血管的作用，而ET-1具有明顯的收縮肺血管作用，是目前發現的最強的收縮血管的物質[15]。本研究表明，AECOPD患者體內ET-1升高，NO水平降低，且經低分子肝素治療后，ET-1水平明顯低于對照組，NO水平明顯高于對照組，說明血管內皮障礙在AECOPD發病中起到重要作用，同時推測LMWH改善血管內皮功能的機制可能與抑制縮血管因子合成,提高舒血管因子含量，從而使舒縮因子平衡有關，同時也表明LMWH能有效抵抗內皮細胞損傷, 保護血管內皮功能。

本研究還發現，兩組治療后mMRC評分明顯下降，且經LMWH治療后降低效果更明顯，提示LMWH能改善AECOPD患者呼吸困難嚴重程度及生活質量。

綜上所述，低分子肝素具有抗凝和抗炎的作用，能改善血管內皮功能，改善微循環,具有一定的臨床價值。由于本研究樣本量偏小，且缺少對炎癥因子、凝血因子及血管內皮的長期動態觀察，在今后研究中將會進一步加大樣本量，進一步研究LMWH的作用機制。