畜禽抗熱應激添加劑的作用機制及其應用研究進展

曹夢雯 許光宇 陳曦 張春雷

摘? 要：熱應激是世界范圍內畜禽生產面臨的最重要的環境應激因子之一，導致生產性能下降，產品質量下降。添加抗熱應激添加劑是最常用以緩解危害的方法。本文綜述了各類抗熱應激添加劑的作用機理及其應用效果，供養殖者和飼料加工企業參考。

關鍵詞：熱應激;氧化應激;添加劑;生態;畜禽

中圖分類號：S816.75? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1673-1085（2021）4-0038-07

熱應激會導致畜禽各類疾病的頻發，使生產性能下降，造成嚴重的經濟損失。通過飼喂含有功能性添加劑的飼料可有效降低熱應激的損害。目前有大量關于熱應激方面的添加劑研究，不同添加劑作用于畜禽的效果不盡相同，本文綜述了各類抗熱應激添加劑的研究與應用的最新進展。

1? 增強細胞耐熱性添加劑

作為動物在受到應激反應刺激下機體產生的抵抗不利因素的熱休克蛋白家族（HSPs），在熱應激方面起著各種作用。HSP70作為熱休克蛋白家族含量最多的熱應激蛋白，在正常狀態下表達量較低，受高溫刺激，細胞內HSP70表達會升高，增加細胞耐熱性，達到保護細胞的目的。但對于HSP70 mRNA的表達水平，發現其與溫度升高呈非線性關系，熱應激下機體內HSP70表達增加短時間內提高機體耐受力，保護細胞;但當應激時間過長時，細胞凋亡同時HSP70溢出，破壞細胞膜，起到反作用。HSP70對細胞抗炎、抗氧化和抗凋亡方面有提高作用[1]。Zhang[2]等給母雞進行銀杏提取物EGB761給藥，再對母雞進行熱應激刺激，發現EGB761能夠誘導HSP70在心肌微血管和靜脈內皮細胞中表達，保護心肌免疫受損，減輕雞心臟組織熱應激損傷。

馬齒莧又稱五行草，是一種最常見的雜草，能清熱解毒、消腫止痛，夏季農村會有給豬喂馬齒莧來提高豬免疫力。馬齒莧的使用通常是直接投喂或煎煮得到水提物服用，郭月等[3]通過給熱應激小鼠灌胃馬齒莧水提物發現，能夠有效降低熱應激小鼠血清以及空腸中HSP70 mRNA表達量，達到較好的抗熱應激效果。馬齒莧中含有大量的維生素C、維生素E等，維生素C具有強氧化還原能力，對于氧自由基的清除十分有用。機體能夠通過喂養維生素C來提高血液中維生素C含量，再通過電子供體直接發生抗氧化作用抑制丙二醛（MDA）上升，減輕細胞損傷。張玉彥等[4]在熱應激仔雞飲水中添加50 μg/mL的維生素C可減輕熱應激導致的肝腎組織損傷。Albokhadaim[5]等在肉雞基礎日糧中添加維生素C 1 g/kg，在肉雞心、肝、腎組織中檢測到原本受熱應激而上調的熱休克蛋白（HSP60、70、90）和熱休克因子（HSF 1、3）均恢復到正常水平。維生素C還能與其他元素聯合使用，例如鋅，據報道熱應激會使血漿鋅濃度降低，引起機體對鋅的需求量增大[6]。維生素C與鋅的聯和使用可以改善熱應激下肉雞的生長性能和免疫能力[7]。Yin[8]等通過維生素C與碳酸氫鈉聯合使用發現，該試驗能夠誘導HSPs蛋白，增強H9C2細胞抗氧化能力減輕熱應激。

2? 抗氧化類添加劑

熱應激是機體受到高溫刺激產生的，也屬于氧化應激范疇。氧化應激狀態下機體內高活性因子活性氧（ROS）、高活性氮自由基和丙二醛（MDA）等含量急劇增加，造成大量積累，氧化系統與抗氧化系統失衡。大量的自由基積累會使脂質過氧化并且攻擊細胞膜，造成細胞凋亡等一系列損傷。動物通過體內超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 等抗氧化酶來清除過多自由基，但在熱應激狀態下SOD和GSH-Px活性降低，抗氧化能力降低。因此通過對SOD、GSH-Px和MDA等的檢測可以判斷藥物是否具有抗氧化性，能否用于抗熱應激的研究且具有較高抗氧化作用的藥物往往是較多的研究對象。

有研究發現在蛋雞飼料中添加1%女貞子提高組織和血清中 GSH-Px活性，其組織中MDA含量也能恢復到正常水平[9]。Luo等[10]的研究具有相似結果，他們通過給熱應激肉雞飼糧添加沒食子酸酯，GSH-Px、SOD、CAT活性顯著上升，MDA含量下降。還有研究表明通過酶處理青蒿，飼喂熱應激肉雞同樣使血清中MDA含量下降，GSH-Px、SOD活性上升[11]。

在抗氧化應答機制中涉及到一些至關重要的相關同路，如Kelch樣ECH相關蛋白（Keap1）-轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）/ARE信號通路[12-14]。Nrf2下游靶基因主要包括輔酶Q氧化還原酶1（NQO1） 、谷胱甘肽S-轉移酶、葡糖醛酸基轉移酶、血紅素加氧酶1（HO-1）等[15-16]，且Nrf2與AREs互相作用，能夠在氧化應激狀態下轉錄激活熱休克蛋白因子1啟動子，影響熱應激[17]。在機體受到氧化應激時，為了保護維持機體內外穩定，減少氧化損傷，Keap1-Nrf2/ARE信號通路會調節體內的抗氧化酶基因表達，來達到目的。

能夠作用于該信號通路的例如叔丁基對苯二酚（tert-butylhydroquinone，tBHQ），是一種抗氧化蛋白強誘導劑，能夠促進Nrf2蛋白入核，激活抗氧化蛋白基因表達，緩解氧化應激反應[18]。周鑫等[19]研究發現在鼠糧中添加1%叔丁基對苯二酚，通過調控 Keap1-Nrf2/ARE信號通路，在一定程度上可緩解熱應激造成的小鼠肝臟氧化損傷。白藜蘆醇（Resveratrol，Res）具有清除氧化自由基、抗炎等功效[20]，研究發現，白藜蘆醇可以通過激活Nrf2-ARE信號通路改善熱應激導致的海蘭褐雞肝臟氧化損傷[21]。中草藥虎杖苷含有白藜蘆醇，李思勉等[22]通過給大鼠灌胃虎杖苷發現，虎杖苷能夠提高GSH含量和SOD基因表達，改善熱應激大鼠腸道應激和屏障的損傷。Zhang[23]等用阿司匹林誘導小鼠心肌HSP90高表達，刺激Akt激活和PKM2（丙酮酸激酶M2）信號傳導，增加線粒體Bcl-2（B細胞淋巴瘤2）水平及其磷酸化，為HSP90能夠激活Akt/PKM2-Bcl-2信號通路提供證據，且有助于維持熱應激下心肌功能和線粒體內穩態。

牛磺酸（Taurine）又叫2-氨基乙磺酸（H2N-CH2CH2-SO3H），是一種含有硫的β-氨基酸，能夠平衡機體內環境，且分布廣泛，能夠去除活性氧自由基，具有抗炎、抗氧化作用，機體參與調節的過程中大多會出現牛磺酸[24]。牛磺酸在熱應激方面的研究頗多，例如吳振鳴[25]通過對受熱應激影響的肉雞飲水中添加不同濃度的牛磺酸，發現肉雞血清中的MDA降低，抗氧化酶活性升高，凋亡相關基因Bax mRNA表達量下降，Bcl-2mRNA表達量升高，熱應激帶來的損傷有所緩解。同樣是給肉雞飲水中添加不同濃度牛磺酸，Yang等[26]發現肉雞腸道中TNF-α、IFN-γ、IL-1β表達水平均低于熱應激組，牛磺酸能夠一定程度緩解熱應激造成的腸道炎癥。牛磺酸不僅對于畜禽有抗熱應激作用，應用于水產也有一定作用。紅鰭東方鲀（Takifugu rubripes）即河鲀在熱應激下細胞機體穩態改變，生理性能被破壞，魚的質量下降，產值下降[27]。石立冬等[28]通過投喂含牛磺酸的飼料，紅鰭東方鲀可通過細胞粘附分子和神經活性配體-受體相互作用通路調控機體對溫度的響應。

黃酮類以及黃酮類衍生藥物在熱應激防治上有大量研究，黃酮類化合物具有抗氧化、抗菌、抗誘變、抗炎等作用。日常生活中我們接觸的很多植物中都含有黃酮類化合物，例如大豆、苜蓿、蒲公英等，大豆中的黃酮含量高于許多其他植物。馮敬晶[29]用100 ppm大豆異黃酮喂養SD大鼠，44 ℃熱應激刺激大鼠2 h后立即短頸采血，通過測定發現由熱應激導致的GSH-PX下降、MDA含量升高等現象會有所緩解。種類繁多的苜蓿中，就紫花苜蓿而言黃酮含量在0.6%～0.9%之間的就能占到70%以上[30]。占今舜等[31]將0、25、50、75和100 μg/mL苜蓿黃酮與奶牛乳腺細胞進行共培養，42 ℃熱應激后，通過檢測發現在75 μg/mL體外培養的熱應激奶牛乳腺細胞活性升高，且苜蓿黃酮還可能通過抑制caspase-3、Socs3表達，促進Socs1來調節Stat3達到抑制細胞凋亡的目的。熱應激能夠促進細胞因子IL-6的分泌，Stat3是細胞受到IL-6刺激活化產生的，從而進一步誘導Socs1的生成。Socs1通過干擾細胞中IL-6的信號轉導子和Stat3的酪氨酸激酶磷酸化來抑制凋亡[32]。抑制Socs3表達能促進Stat3信號路與NF-κB信號交聯，抑制細胞凋亡[33]。由此可見苜蓿黃酮對于熱應激的防治方面具有較好的效果。含有黃酮類化合物的黃芩苷（Baicalin）也常用于熱應激防治。黃芩苷能夠通過抑制胞漿蛋白伴侶分子Keap1和轉錄因子Nrf2蛋白表達水平，調控氧化酶活力減少熱應激帶來的傷害。高善頌等[34]研究發現通過給熱應激子宮損傷的小鼠腹腔注射50 mg/（kg·d）黃芩苷，Keap1和Nrf2蛋白水平顯著降低，能夠減少熱應激小鼠子宮損傷。黃芩苷還可以通過阻斷TLR4 （toll-like receptor 4）信號通路減少炎癥因子表達，發揮解熱作用[35]。Sui等[36]通過小鼠給藥黃芩苷，檢測到熱應激小鼠睪丸組織中Fas、FasL和P-JNK蛋白表達下降，MDA含量下降，推斷黃芩苷給藥能阻斷Fas/FasL通路，提高抗氧化酶活性來減輕細胞凋亡。總的來說黃酮類藥物在防治熱應激方面有較多的實例以及各個研究發現表明，加上含有黃酮類成分的植物種類多、無毒、環保、價格低，因此黃酮類化合物作為飼料添加具有較好的開發前景。

用于研究防治熱應激的藥物很多都會涉及到草藥植物，因此中草藥在熱應激研究方面具有較高應用前景。大多數防治熱應激的藥物研究都與氧化應激有關，那么是否具有抗氧化的藥物就一定能起到抗熱應激的作用，這是值得我們思考研究的問題。

3? 內分泌調節類添加劑

3.1? 夏季熱應激期間，動物機體內生長激素、糖皮質激素、胰島素、瘦素、皮質醇（COR）和甲狀腺素都會受到影響。腎上腺糖皮質激素對于生長發育起著重要作用，非特異性刺激下糖皮質激素大量釋放，熱應激屬于非特異性刺激，促使糖皮質激素釋放。甲狀腺素調控機體新陳代謝，在熱應激狀態下會呈現下降趨勢。皮質醇（COR）是評定熱應激內分泌的主要指標，Shawky等[37]研究表明在高溫下羅非魚的皮質醇顯著下降（P<0.05），甲狀腺素T4也顯著影響。熱應激能使生長激素降低，Guire等[38]研究發現，熱應激牛血漿中生長激素濃度低于非熱應激組。Anne[39]在斷奶仔豬上研究發現，33 ℃條件下仔豬血清瘦素水平較23 °C時有下降趨勢，說明熱應激下瘦素也會有所下降。McBride等[40]研究發現熱應激增強了腎上腺對釋放因子的反應，通過對奶牛補充免疫調節劑OG（OmniGen AF）能降低奶牛腎上腺對調節皮質醇分泌因子的反應。Biggs等[41]在豬飼料添加人工甜味劑和辣椒油樹脂，高劑量甜味劑提高豬胃腸道胰高血糖素樣肽-2的產生來改善熱應激的影響。Erisir[42]檢測到熱應激使鵪鶉血漿總膽固醇、葡萄糖、甘油三酯、AST、ALT水平升高，但是在日糧中補充葡萄籽能夠降低這些指標。

3.2? 微量元素硒具有抗氧化功能，陳靜[43]等通過不同劑量的富硒女貞給藥，發現熱應激小鼠體內的甲狀腺素T4較未給藥的熱應激小鼠顯著升高，且皮質醇濃度也有降低，說明富硒女貞對治療熱應激小鼠內分泌紊亂有效。Rahmani[44]等給熱應激大鼠補充硒和益生菌，發現能夠顯著提高谷胱甘肽含量，降低MDA含量等，能有效提高熱應激大鼠的抗氧化、抗炎作用。熱應激期間，元素鉻的補充能夠降低血糖水平，增加胰島素-葡萄糖比率，Ribeiro[45]等就通過給奶牛補充鉻元素緩解熱應激作用。李麗妍[46]等將褐藻膠的寡聚物褐藻寡糖灌胃熱應激小鼠，發現褐藻寡糖能夠通過甲狀腺參與小鼠熱應激調控，猜測褐藻寡糖也可以調控甲狀腺素緩解熱應激給機體的損傷。

3.3? 熱應激下，畜禽腸道上皮受損，影響氨基酸吸收和利用[47]，因此適當補充氨基酸在一定程度上也能夠緩解熱應激。Yi等[48]在豬日糧中添加L-精氨酸， 發現熱應激下豬腸中的甲狀腺素、胰島素濃度與正常豬相比無明顯變化，而飼喂正常日糧的豬在熱應激下腸道中的甲狀腺素降低，胰島素濃度升高。熱應激下血清皮質醇水平升高，直腸溫度升高，破壞腸道屏障。Huang等[49]給大鼠補充L-精氨酸，發現熱應激下能夠維持大鼠腸道完整性，增加腸道絨毛比率，且L-精氨酸還能抑制炎癥相關蛋白，caspase-3蛋白表達一定程度上可以緩解熱應激誘導的細胞凋亡。機體中含量最多的谷氨酰胺也能用于熱應激防治，Hu等[50]給肉雞連續21 d飼喂不同濃度谷氨酰胺，結果發現1.5%谷氨酰胺添加水平下，可使熱應激肉雞大腿上的GSH、SOD、CAT、T-AOC等mRNA表達水平增加，表明日糧中添加谷氨酰胺可以提高肉雞熱應激下的抗氧化能力。

4? 展望

近年來對于防治熱應激的研究在各方面已取得顯著成效。通過對畜禽日糧中添加不同添加劑來保護畜禽，有著大量實驗數據支持，但實際投入日常使用的添加劑目前還比較單一，大多是通過飼喂或注射化學藥物或者抗生素等來達到目的。由于現研究的不同藥物添加劑的作用機制還存在各種差異，畜禽使用后是否會有殘留、對人類是否有危害等問題都沒有相應的解決方法，因此在防治熱應激方面藥物添加劑的使用還需更深入的探討研究。

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