孕早期FPG、HbA1c、PAPP-A聯合檢測對妊娠期糖尿病的預測價值

黃雨龍，黃子芳

(1.青海省婦幼保健院綜合內科，西寧810007;2.長春中醫藥大學中醫學院，長春130117)

妊娠期糖尿病在妊娠期女性中較為常見，以胰島素抵抗所引發的糖代謝紊亂致血糖水平異常升高為主要臨床表現，具體發病機制尚不完全明確［1］。流行病學資料顯示，孕期出現妊娠期糖尿病的風險高達15%左右，嚴重影響孕婦及胎兒的健康［2］。女性處于妊娠期時，機體為滿足胎兒生長發育所需會明顯提高糖、脂肪、蛋白質三大營養物質的代謝水平及攝入量，加之妊娠期女性的機體生理狀態較為特殊，因此易引發血糖水平異常升高，出現妊娠期糖尿病［3］。而血糖異常升高可導致羊水增多、胎兒畸形、胎膜早破、巨大兒等并發癥［4－5］。有研究提出，孕期長時間的高血糖狀態可對胎兒心臟功能造成損害，進而影響胎兒預后［6］，及早防治妊娠期糖尿病的發生發展尤為重要。妊娠期孕婦體內多種激素急劇變化，易導致糖代謝紊亂及糖耐量異常，一旦超過孕婦的機體代償能力會導致孕早期空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平異常升高［7］。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖與血紅蛋白相結合的產物，可反映較長一段時間內血糖控制水平［8］。妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy－associated plasma protein A，PAPP－A)可通過調節胰島素樣生長因子利用度而達到調節胰島素代謝水平的目的，與妊娠期糖尿病的發生發展密切相關［9］。鑒于此，本研究主要分析三者聯合檢測對妊娠期糖尿病的預測價值，以期為娠期糖尿病的防治提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2019年3月青海省婦幼保健院接診的572例孕早期(＜14周)孕婦作為研究對象，采用巢式病例對照研究方法進行分析，所有研究對象中剔除5例要求終止妊娠、9例出現不良妊娠結局(其中自然流產3例，胎停4例，胎兒畸形引產2例)、12例失訪的孕婦，最終納入546例。根據孕24～28周時進行的葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)結果篩選出患有妊娠期糖尿病者48例(糖尿病組)與無妊娠期糖尿病者498例(非糖尿病組)。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求，孕婦均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準:①糖尿病組符合第9版《婦產科學》［10］中妊娠期糖尿病的診斷標準，即OGTT中滿足FPG≥5.1 mmol/L、服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L、服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L中的任一項即可診斷為妊娠期糖尿病;②兩組年齡均為25～35歲;③兩組孕周均＜14周;④兩組均為單胎妊娠。排除標準:①兩組妊娠前存在血脂及血糖異常;②兩組妊娠前及妊娠期存在多囊卵巢綜合征、冠心病、肝腎功能異常、胰腺炎、高血壓等疾病;③促排卵或人工授精妊娠。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集患者年齡、孕前體質指數、孕次、產次、受孕方式，孕早期FPG、HbA1c、PAPP－A水平以及孕中期OGTT檢查結果等相關資料。

1.3.2 孕早期FPG、HbA1c、PAPP－A水平檢測 于孕11～13+6周，抽取空腹外周靜脈血9 mL，其中2 mL外周靜脈血在4℃下以離心半徑10 cm，3 500 r/min離心10 min取上層血清，應用AU5400全自動生化分析系統(美國Beckman Coulter公司)，采用葡萄糖氧化酶法檢測FBG水平。2 mL外周靜脈血在HbA1c溶血劑稀釋后，4℃下以離心半徑10 cm，3 500 r/min離心10 min取上層血清，靜置1～2 h后應用HbA1c分析儀(美國Bio－Rad公司)，采用高效液相色譜法檢測HbA1c水平。5 mL外周靜脈采用1∶9枸櫞酸鈉抗凝處理，4℃下以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心15 min取上層血清，置于－80℃冰箱內保存，采用酶聯免疫吸附測定－雙抗體夾心法檢測血清PAPP－A水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。結果以450 nm波長吸光度值為準，繪制標準曲線。

1.3.3 孕中期OGTT檢查 孕24～28周，禁食8 h后行OGTT檢查，5 min內口服含有75 g的葡萄糖溶液300 mL，抽取試驗前及試驗后1、2 h靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm，3 500 r/min離心10 min后取上層血清，應用AU5400全自動生化分析系統(美國Beckman Coulter公司)，采用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差(ˉx±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，分析FPG、HbA1c及PAPP－A對妊娠期糖尿病的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、孕次、產次及受孕方式比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而糖尿病組體質指數高于非糖尿病組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組孕早期孕婦一般資料比較

2.2 兩組FPG、HbA1c及PAPP－A水平比較 糖尿病組FPG、HbA1c水平明顯高于非糖尿病組(P＜0.01)，PAPP－A水平明顯低于非糖尿病組(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組孕早期孕婦FPG、HbA1c及PAPP-A水平比較 (ˉx±s)

2.3 FPG、HbA1c及PAPP－A預測妊娠期糖尿病的ROC曲線 ROC曲線分析結果顯示，FPG、HbA1c、PAPP－A預測妊娠期糖尿病的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.667、0.719、0.626，當臨界值分別為4.74 mmol/L、5.38%及1.02時，靈敏度分別為58.3%、68.4%、53.1%，特異度分別為61.4%、71.3%、58.6%;而三者聯合檢測預測妊娠期糖尿病的AUC為0.821，靈敏度為88.9%，特異度為73.5%。見表3、圖1。

圖1 FPG、HbA1c及PAPP-A預測妊娠期糖尿病的ROC曲線

表3 FPG、HbA1c及PAPP-A預測妊娠期糖尿病的ROC曲線分析結果

3 討 論

糖尿病是常見的糖代謝異常性疾病，隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，其發病率也明顯升高［11］。長期的血糖異常狀態可引發血管內皮功能損害、血流阻力增加、血液黏稠度增高等癥狀，若未能及時干預，即可引發機體多臟器損傷［12］。而妊娠期糖尿病又為妊娠期女性常見的并發癥之一，其發病率約為15%［13］，可明顯增加妊娠期高血壓等并發癥的發生風險，進而影響孕婦及胎兒的健康及正常分娩［14－15］。研究證實，妊娠期糖尿病患者血糖水平過高可引發血管內皮功能損害、血流阻力增大而增加巨大胎兒、胎兒畸形、流產、剖宮產、早產、新生兒低血糖、新生兒窒息、產后出血等不良妊娠結局的發生風險［16］。了解妊娠期糖尿病的相關危險因素及其與危險因素間的交互作用，對預防糖尿病及其并發癥的發生與治療具有重要意義。

機體內胰島素分泌相對不足以及外周組織對胰島素抵抗是發生糖尿病的主要原因。高血糖狀態可影響胚胎細胞的正常分裂、增殖及分化，致使胚胎發育異常而出現胎兒畸形、自然性流產等;可增加胎兒體內糖、脂肪及蛋白質的合成與利用，導致巨大兒的發生;可通過胎盤影響胎兒的糖代謝水平，致使胎兒機體內胰島素水平異常升高，而過多的胰島素又可拮抗糖皮質激素促進胎兒Ⅱ型肺泡表面活性物質合成及釋放的作用，最終導致胎兒的肺臟延遲成熟;羊水內含糖量隨之升高，可增加宮腔內壓力，引發胎膜早破［17－19］;另外因母體胰島素并不能傳遞給胎兒，胎兒自身胰島素分泌量增加，胎兒脫離母體后因糖分攝入不足而出現低血糖［20］。有研究顯示，孕早期血糖水平與妊娠期糖尿病的發生發展密切相關，FPG每增加1 mmoL/L，妊娠期糖尿病的發生風險增加7.137倍［21］。

體質指數越高，內臟脂肪分布越多，肥胖者肝臟多存在脂肪沉積，而肝臟是胰島素清除的主要場所、調節血糖水平的重要器官，脂肪沉積可影響其正常功能而引發血糖代謝紊亂［22］;脂肪細胞肥大增生還可降低胰島素活性、減少胰島素受體數量，進而引發胰島素抵抗［23］。本研究結果顯示，糖尿病組孕婦體質指數高于非糖尿病組。HbA1c是葡萄糖代謝過程中的酶促縮合產物，能夠反映近8～12周的血糖水平，個體水平較為穩定，不受檢測時間及檢測前飲食等因素的影響。PAPP－A為胎盤、蛻膜分泌產生的一種蛋白酶，可通過分解胰島素樣生長因子結合蛋白4調節胰島素樣生長因子的水平及生物活性，增加胰島素敏感性。若PAPP－A表達降低可使游離胰島素樣生長因子水平下降，增加機體胰島素抵抗而導致糖尿病的發生發展［24］。本研究結果顯示，糖尿病組孕婦FPG、HbA1c水平高于非糖尿病組，PAPP－A水平低于非糖尿病組。進一步通過ROC曲線分析結果顯示，FPG、HbA1c及PAPP－A預測妊娠期糖尿病的靈敏度分別為58.3%、68.4%、53.1%，特異度分別為61.4%、71.3%、58.6%;而三者聯合檢測預測妊娠期糖尿病的靈敏度為88.9%，特異度為73.5%。表明FPG、HbA1c及PAPP－A聯合檢測對妊娠期糖尿病具有較高的預測價值。朱翠麗等［6］研究顯示，孕早期FPG、HbA1c水平對妊娠期糖尿病的篩查具有一定應用價值;陶偉華等［25］研究顯示，低水平PAPP－A是妊娠期糖尿病發生的獨立危險因素，并對妊娠期糖尿病有一定預測價值。本研究結果與上述研究結果基本一致。

綜上所述，妊娠期糖尿病孕婦孕早期FPG、HbA1c水平明顯高于血糖正常孕婦，PAPP－A水平明顯低于血糖正常孕婦，孕早期聯合檢測FPG、HbA1c、PAPP－A水平有助于早期預防妊娠期糖尿病的發生。但本研究為單中心小樣本研究，結果可能存在偏倚，其臨床應用價值還需多中心大樣本研究進行證實。