腫瘤相關因素與胃癌患者術后下肢深靜脈血栓形成的關系研究*

郜永順，韓記，張云飛，陳鵬，黃晶晶，閆西忠，孫建剛

（鄭州大學第一附屬醫院胃腸外科，河南鄭州450052）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是癌癥患者的重要并發癥之一，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）。在普通人群中靜脈血栓的發病率接近117/10萬，而在癌癥患者中接近1/200[1]。目前胃癌的主要治療方法是以手術為主的綜合治療，圍手術期患者出現VTE 會延長患者的住院時間，增加住院費用和死亡的風險[2]。既往研究發現，年齡＞60歲、惡性腫瘤、術后感染、術后D-二聚體水平升高＞1 mg/L及體重指數（BMI）＞24 kg/m2是胃腸外科下肢DVT的獨立危險因素[3]。本研究通過分析胃癌患者術后下肢DVT 發生情況及與腫瘤相關因素的關系，為胃癌患者圍手術期下肢DVT 的預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年12月鄭州大學第一附屬醫院胃腸外科手術的135例胃癌患者。其中，男性108例（80.0%），女性27例（20.0%）；年齡25～70歲；病理類型：中、低分化腺癌114 例（84.4%）、高分化腺癌13 例（9.7%），印戒細胞癌3 例（2.2%）、黏液腺瘤3例（2.2%）、神經內分泌腫瘤2例（1.5%）。納入標準：①術前檢查診斷為胃癌并限期或擇期行根治性手術的患者；②術前無嚴重影響凝血功能的疾病；③術前3個月內未服用影響凝血功能的藥物，如避孕藥及抗凝藥物等；④術前3 d 下肢彩色多普勒超聲檢查未見血栓形成；⑤對本研究知情同意且能參加調查。排除標準：①年齡＞70 歲；②術前彩色多普勒超聲檢查提示下肢靜脈曲張或者回流不暢；③術后發生感染；④術后應用止血藥物；⑤糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及腦梗死患者；⑥術后長期臥床或者臥床時間超過3 d。本研究經醫院倫理委員會審查批準。

1.2 方法

分別于術前及術后第1 天、第3 天、第5 天、之后每5天對胃癌患者常規行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。所有手術患者根據自身情況于術后第2 天下床活動，并于術后24 h 開始給予皮下注射依諾肝素鈉針（克賽）3 000 IU/次，預防性抗凝治療1 次/d，24 h 內確診下肢DVT 者劑量改為6 000 IU/次。根據術后下肢DVT 情況分為血栓組和非血栓組，統計兩組患者腫瘤相關的臨床指標及基本臨床參數：①術前相關因素：年齡、性別、BMI、術前腫瘤標志物、是否行新輔助化療、化療療效和高血壓；②術中相關因素：手術方式和手術時間；③術后相關因素：腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤部位、是否有淋巴結轉移、是否有遠處轉移及術后第3天的腫瘤標志物。分析比較術后DVT 發生與性別、年齡、BMI、住院時間、高血壓、腫瘤類型、腫瘤分期、腫瘤部位、腫瘤體積、新輔助化療、手術時間、手術方式、手術類型、腫瘤標志物術后與術前差值等因素的關系。所有超聲檢查由2名高年資醫師施行，下肢DVT診斷標準為：①靜脈管腔不能壓閉；②管腔內為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內完全無血流信號或僅探及少量血流信號；④脈沖多普勒顯示無血液或頻譜不隨呼吸變化。胃癌診斷標準采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版腫瘤分期標準[4]。胃癌術前新輔助化療適用于沒有遠處轉移的局部進展期胃癌（T3、4、N+），新輔助化療療效評估采用實體瘤療效評價標準（RECIST）[5]：完全緩解，病變消失，沒有新發病變；部分緩解，腫瘤大小縮小≥30%，沒有新發病變；穩定，沒有達到完全緩解、部分緩解或者進展狀態的標準；進展，腫瘤大小增大≥20%，有新發病變。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

《中華人民共和國侵權責任法》第八十一條規定：動物園的動物造成他人損害的，動物園應當承擔侵權責任，但能夠證明盡到管理職責的，不承擔責任；《中華人民共和國侵權責任法》第三十七條：賓館、商場、銀行、車站、娛樂場所等公共場所的管理人或者群眾性活動組織者，未盡到安全保障義務，造成他人損害的，應當承擔侵權責任。因此，在本次案件之中，動物園是否有盡到自己的職責就顯得極為重要了。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

新輔助化療后兩組緩解率比較，采用Fisher 確切概率法，差異有統計學意義（P=0.018），非血栓組緩解率更高。見表4。

兩組的性別構成、年齡、BMI、住院時間、高血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。兩組腫瘤類型、腫瘤分期、手術時間、手術方式、手術類型、腫瘤體積、腫瘤部位、CEA 差值、AFP 差值、CA199 差值、CA153 差值、CA724 差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組是否行新輔助化療和CA125 差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

2 結果

2.1 兩組基線資料及基本臨床指標比較

實驗發現,利用金屬電極(如鐵、銅、錫)在電解的作用下,能夠分別生成二價鐵離子、二價銅離子、二價錫離子,然后進一步與溶液中的過硫酸銨發生氧化還原反應生成SO-4·自由基:

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組基本臨床指標比較 例

2.2 胃癌患者術后下肢靜脈血栓形成情況

將單因素分析有統計學意義的因素采用逐步法進行多因素Logistic 回歸分析，α入=0.05，α出=0.10。結果顯示，手術后CA125 水平升高超過5 u/ml 是術后發生下肢DVT 的危險因素1.181，8.812），P=0.022]。見表3。

2.3 下肢DVT與腫瘤相關因素分析結果

135 例患者中術后發生下肢DVT 60 例（44.4%）。其中，左下肢19 例（14.1%），右下肢11 例（8.1%），雙側下肢30 例（22.2%）；右側腓靜脈血栓2 例（1.5%），左、右側脛后靜脈血栓各1 例（0.7%），雙側脛后靜脈血栓1 例（0.7%），其余為肌間靜脈血栓55 例（40.8%）。

表3 血栓組與非血栓組多因素logistic回歸分析參數

2.4 新輔助化療后兩組緩解率比較

用多功能微生物自動測量分析儀測量各抑菌圈的直徑，并照生物檢定統計法進行可信限率檢驗與效價計算，當可信限率不大于5%時，檢測結果有效，測定結果見表2。

表4 新輔助化療后兩組緩解率的比較

3 討論

癌癥患者發生血栓的風險比非癌癥患者明顯增加，另外年齡、手術、制動、其他合并疾病也是血栓發生的危險因素[1]。手術后血栓發生情況受多種因素影響，單純分析腫瘤相關因素與術后血栓發生情況的文章相對較少，本研究通過控制其他混雜因素來分析腫瘤相關因素與胃癌術后下肢DVT 形成的關系。本研究中胃癌術后下肢DVT 的發生率為44.4%（60/135），明顯高于文獻報道的血栓發生率[3，6-8]。這可能是因為本研究的對象主要是胃癌患者，腫瘤組織能夠表達不同的促凝蛋白，如組織因子、癌癥促凝物質、因子VII，并釋放促凝微粒。此外，腫瘤組織通過細胞間黏附機制釋放炎癥細胞因子或者促血管生成因子來激活血小板、白細胞和內皮細胞，促進癌癥相關血栓的形成[9]。另外有研究[10]發現，胃癌患者在接受手術治療后更易發生靜脈血栓，腫瘤分期與腫瘤患者術后血栓發生密切相關[11-12]。近期韓國的一項關于胃癌圍手術期血栓發生率和風險因素評估中指出，腫瘤浸潤深度與術前血栓形成具有相關性[7]。腹腔鏡手術在胃癌手術中已經得到廣泛應用，一些文章認為腹腔鏡手術較傳統的開腹手術具有較低的血栓發生風險[13-15]，但是另有研究認為腹腔鏡與開腹手術方式在術后血栓形成風險方面差異無統計學意義[16]。另外維也納的一篇文章指出局部淋巴結轉移與血栓發生密切相關[17]。

3.企業在研發投入期間往往要承擔較高的研發風險，因此很多企業往往會選擇直接購入無形資產或通過其他途徑來增加無形資產賬面價值。據此，可得出企業系統性風險與資本化強度呈負相關關系，企業系統性風險越高，資本化強度越小。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產生并分泌到血液中的一種糖蛋白，腫瘤標志物明顯升高一般預示著腫瘤分期較晚。AWKAR 等[18]在研究腫瘤標志物與胰腺癌、結腸癌和卵巢癌血栓發生關系的文章中指出，高水平的腫瘤標志物（CEA、CA199 和CA125）會增加血栓發生的風險。另外SAADEH等[19]在研究女性卵巢癌血栓風險的時候發現高水平的CA125 是血栓發生的危險因素。腫瘤標志物水平處于動態變化的過程，術前、術后腫瘤標志物變化明顯，本研究比較術前、術后腫瘤標志物差值與術后下肢DVT 的關系，發現術后CA125 較術前升高＞5 μ/ml 是術后發生下肢DVT 的危險因素。CA125 既是腫瘤標志物也是炎癥標志物，高水平的CA125 不僅與進展期腫瘤相關也與血栓相關[19]。CA125 也許可以作為一種監測指標來預測術后血栓發生。

本研究血栓組與非血栓組是否行新輔助化療比較，差異有統計學意義。有研究發現，新輔助化療是胃癌患者血栓發生的獨立危險因素[20]，術前新輔助化療是膀胱癌患者術后血栓發生的風險因素[21]?；煂е卵òl生的機制包括損害血管內皮細胞，導致促凝物質和抗凝血劑分子之間的失衡，誘導腫瘤內皮細胞凋亡，激活細胞因子并增加組織因子活性[22]。但本研究中新輔助化療不是發生下肢DVT 的危險因素。通過對新輔助化療后兩組緩解率的比較，發現非血栓組緩解率更高，這表明新輔助化療后病情緩解的患者術后發生血栓的風險降低。本研究由于行新輔助化療患者例數較少，如果將是否行新輔助化療分組再進行多因素Logistic 回歸分析，將存在較大的統計學偏倚，需要進一步擴充新輔助化療患者例數驗證結果的準確性。

綜上所述，術后CA125 水平較術前升高超過5 μ/ml 的患者術后發生下肢DVT 的人數明顯增加；新輔助化療后病情緩解的患者術后發生下肢DVT的風險降低。