血管介入治療糖尿病足療效的系統評價及試驗序貫分析

胡慧萍，陳明衛

(1.安徽衛生健康職業學院附屬醫院內分泌科，安徽 池州 247000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230000)

糖尿病足是糖尿病常見的并發癥之一,其由于周圍神經病變及下肢血管病變引起深部軟組織的感染、潰瘍甚至壞疽，嚴重者需截肢，給糖尿病患者的生活造成嚴重困擾[1]。國際糖尿病聯合會曾指出：目前就全球范圍來說，共有4.15億成年人患有糖尿病，且此人群中有15%的患者并發了足潰瘍，如果不加以足夠的重視，會產生不可預估的后果[2]。日前，糖尿病足的治療方案多樣，而其中的血管介入治療，是嚴重肢體缺血的糖尿病足患者的首選治療方案[3]。血管介入治療是指在造影的協助下對有問題的血管行球囊擴張術，必要時需行支架植入術治療病變血管[4]。本研究旨在通過選擇數據庫中有關利用隨機對照試驗進行血管介入治療糖尿病足的文獻，再對選擇的文獻中的臨床療效進行統計分析，評價血管介入治療糖尿病足的安全性及有效性，為臨床治療糖尿病足提供指導性意見。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入標準：(1)研究對象：糖尿病足患者，瓦格納分級為1～5級，不考慮性別、年齡大小、國籍等因素；(2)研究類型：隨機對照試驗；(3)干預措施：觀察組行血管介入治療，對照組行常規治療(清創、負壓封閉引流術、敷料覆蓋等)；(4)結局指標：比較兩組患者的臨床效果。治愈：經治療后潰瘍愈合；顯效：經治療后，下肢缺血癥狀(疼痛、麻木、跛行等)消失；有效：治療后，下肢缺血癥狀明顯好轉；無效：治療后，下肢缺血癥狀未見明顯改善。排除標準：重復發表的文獻；文獻中數據不完整或者結局指標不同的文獻；系統評價及綜述、會議性論文。

1.2 檢索策略利用計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據、維普數據庫、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學數據庫(CBM)、臨床注冊中心，搜索有關血管介入治療糖尿病足的RCT研究，檢索時間從建庫開始至2020年3月21日。采用主題詞加自由詞的方式，中文檢索詞包括：“糖尿病足/糖尿病足潰瘍/糖尿病足病、糖尿病下肢血管病變/糖尿病下肢神經病變”；“血管介入治療/球囊擴張/支架植入”；“隨機對照/隨機//RCT”。英文檢索詞包括：“Diabetic Foot/Diabetic foot ulcer/Diabetic lower extremity angiopathy”、“Vascular intervention/Balloon dilatation/Stent implantation”和“randomized controlled trial/randomized”。中國知網檢索策略見圖1。

圖1 中國知網檢索策略圖

1.3 數據提取由兩名研究者(陳明衛，胡慧萍)負責篩選文獻，整理資料并核對，兩人意見不一時交由第三方評定。首先通過閱讀文章題目和摘要部分，對不相干的文獻進行排除；然后再逐一仔細閱讀文章全文確定是否納入。資料提取：納入研究的題目、作者、發表時間、每個研究的樣本總數及分組的人數、年齡、糖尿病病程、干預措施(隨機分配具體方法)、結局指標(療效、并發癥、住院時間、潰瘍愈合時間)等。

1.4 質量評價納入的10個研究均為隨機對照試驗，采用Cochrane質量評價工具進行文獻方法學質量評價，偏倚風險概述及評估見圖2。

圖2 納入文獻風險偏倚比例圖

1.5 數據處理及分析將所納入的研究利用RevMan 5.3進行Meta分析，不同類型的數據采用不同的指標分析：二分類數據(療效、并發癥)采用比值比(OR)及95%置信區間(95%CI)，連續性變量(住院時間、潰瘍愈合時間)采用MD和95%CI，若同時滿足I2≤50%，P>0.10則說明各研究之間同質性好，采用固定效應模型分析；只滿足一個，或者都不滿足(P<0.10，I2>50%)則說明各研究之間有異質性，通過敏感性分析或者亞組分析等進行異質性原因的查找。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果初檢獲得相關文獻236篇，其中中文210篇，英文26篇，排除重復文獻、動物實驗、觀察性研究剩下127篇，閱讀標題及摘要后剩下38篇，閱讀全文后納入10篇文獻，見圖3。

圖3 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

2.2.1 納入文獻的基本特征 最終納入10個研究[5-14]，均為隨機對照研究，包括888例糖尿病足患者，其中473例位血管介入治療，415例為常規治療。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 采用Cochrane手冊偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，評價內容主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性、選擇性報告和其他偏倚來源等。納入的10項研究中，有4項研究[6,8,12,14]介紹了具體的隨機方法,其余研究僅提及“隨機”，10項研究均未具體介紹有無分配隱藏，數據結果均完整，見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析

現代項目管理模式中贈添了范圍管理和項目集中管理兩塊管理領域。現代項目管理同時針對于項目管理的風險和不確定因素，傳統項目管理模式更多地對項目工期重視，各個項目沒有集成、范圍和風險進行專項管理。導致傳統項目在管理中各部門缺乏聯系對問題處理上沒有針對性，這也是傳統項目管理模式效用難以提高的關鍵原因。現代項目管理相比于傳統項目管理新增了范圍項目、集成項目、風險控制的專項管理模式，可使項目管理效用有效提高，這也是現代項目管理模式成為當前主流的最重要原因。

2.3.1 臨床療效

2.3.1.1 血管介入治療的臨床療效分析 臨床療效應用總有效率分析，總有效率為有效人數除以總人數，其中有效、顯效、治愈均為有效率計算范圍。本次研究10篇文獻經異質性檢驗，結果：I2=78%>50%,且Q檢驗的P<0.00001，提示本次研究選擇的文獻之間的異質性有統計學意義，需要進行異質性的查找。對本次的10篇文獻進行敏感性分析，發現謝曉亮[9]對異質性影響較大，剔除該篇文獻之后再進行異質性檢驗，結果顯示余下的9篇文獻不存在異質性(I2=0%<50%，P=0.96>0.1)，排除之后采用固定效應進行分析。9個研究匯總的RR值為1.30，95%CI(1.21,1.40)(Z=7.10，P<0.05)，具有統計學意義，提示血管介入治療糖尿病足的療效顯著優于常規治療，見圖4。

圖4 兩組臨床療效比較的森林圖

2.3.1.2 臨床療效的偏倚檢驗 通過繪制漏斗圖來考查本次研究是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱提示不存在發表偏倚，從圖5可以看出，漏斗圖是對稱的，本次研究的文獻不存在發表偏倚。

圖5 兩組療效比較的漏斗圖

2.3.2 并發癥 共納入2個研究[5,12]，總樣本數208人，介入治療組104例，常規治療組104例；經異質性檢驗，結果：I2=20%<50%，P=0.26>0.1，且Q檢驗的P<0.00001，說明2個研究之間結果無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，2個研究匯總的RR值為0.16，95%CI(0.08,0.30)(Z=5.51，P<0.05)，差異有統計學意義，提示血管介入治療糖尿病足的并發癥低于常規治療，見圖6。

圖6 血管介入治療組與常規治療組并發癥比較的森林圖

2.3.3 潰瘍愈合時間 共納入2個研究[6,9]，總樣本數256人，介入治療組124例，常規治療組132例；異質性檢驗結果：I2=99%>50%，P<0.00001，且Q檢驗的P<0.00001，說明2個研究之間結果有異質性，采用隨機模型進行分析，結果顯示，常規治療組的潰瘍愈合時間明顯長于介入治療組，[MD=0.16，95%CI(-26.82,-23.78)](P<0.05)，差異有統計學意義，見圖7。

圖7 血管介入治療組與常規治療組潰瘍愈合時間比較的森林圖

2.3.4 住院時間 共納入3個研究[6-7,9]，總樣本數352人，介入治療組172例，常規治療組180例；納入的3篇文獻經異質性檢驗結果：I2=84%>50%,且Q檢驗的P<0.00001，提示本次研究選擇的文獻之間的異質性有統計學意義，需要進行異質性的查找。對本次的3篇文獻進行敏感性分析，發現蘇榮斌[7]對異質性影響較大，剔除該篇文獻之后再進行異質性檢驗，結果顯示余下的2篇文獻不存在異質性(I2=42%<50%，P=0.19>0.1)，排除之后采用固定效應進行分析。2個研究匯總的MD值為-16.91，95%CI(-18.01,15.81)(Z=30.12，P<0.05)，具有統計學意義，提示血管介入治療糖尿病足的住院時間顯著明顯短于常規治療的住院時間，見圖8。

圖8 血管介入治療組與常規治療組住院時間比較的森林圖

2.3.5 試驗序貫行分析 對于血管介入治療糖尿病的療效進行試驗序性分析，以樣本量為期望信息值(RIS)，分析納入10個研究的樣本量為888例，實際樣本量應為4072例，TSA的結果顯示：在第8個研究(覃健[8])時的樣本量穿過了傳統界值線，同時也跨過了TSA界值線，表示在尚未達到期望信息量之前已經獲得了肯定的結論，也就是血管介入治療組治療糖尿病足優于常規治療，證據明確，見圖9。

圖9 總有效率的TSA分析圖

3 討論

本研究顯示，血管介入治療糖尿病足的療效明顯優于常規治療，介入治療組共473例，有效例數為：435例，總有效率為：91.97%；常規治療組共415例，有效例數為：250例，總有效率為：60.24%；介入組的療效是常規治療組的1.30倍，差異有統計學意義(P<0.05)。介入治療創傷性較小，可作為年老體弱患者或不能耐受血管旁路移植手術患者的首選[17]。有研究[18]指出，介入治療也存在血管內膜增生、血栓形成而再度狹窄閉塞的問題，蘇榮斌[7]報道的介入治療組中48例病人中22例出現再狹窄，再狹窄發生率為45.83%，故介入治療后再狹窄的情況也是值得臨床醫生關注的情況之一，其遠期臨床療效有待進一步觀察。

耿婷[5]和游國超[12]報道了并發癥的發生情況，結果顯示介入組患者并發癥的幾率明顯低于對照組患者[95%CI(0.08，0.30)](Z=5.51，P<0.05)。介入治療操作相對簡單、耗時短、術后疼痛輕、恢復快且并發癥少，常見的并發癥有：穿刺部位血腫、血栓栓塞、假性動脈瘤等[19]。在縮短潰瘍愈合時間方面，共納入2個研究，結果顯示，常規治療組的潰瘍愈合時間明顯長于介入治療組[MD=0.16，95%CI(-26.82，-23.78)]。有研究指出[20]，介入治療促進潰瘍愈合的原因可能是因為提升了患者血漿中的兩種生長因子即VEGF和TGF-β水平有關。介入治療同時也提高了病人的保肢率[21]。在縮短住院時間方面，共納入了3個研究，其中蘇榮斌[7]是導致研究之間存在異質性的原因。剔除該篇文獻再進行異質性檢驗，余下的2篇文獻不存在異質性，分析顯示：Z=30.12，P<0.05，具有統計學意義，提示血管介入治療糖尿病足的住院時間顯著明顯短于常規治療組，同時也降低了住院費用。

本研究存在一定的局限性，因在文獻篩選過程中根據納入及排除標準排除了大量文獻，故檢索得到的高質量文獻數量不多，同時，由于部分文獻的質量在療效分級設置的情況不一，故未進行亞組分析；大部分文獻在治療時無法真正做到雙盲，可能會放大介入治療的效果。

綜上所述，介入治療在治療糖尿病足下肢血管病變方面有明顯優勢，療效好，并發癥少，且明顯縮短了糖尿病足潰瘍的愈合時間和住院時間，增加保肢率，值得臨床大力推廣。