胰腺腺泡細胞癌的臨床特點和病理特征及基因突變分析

韓家偉 王歡 時霄寒 李勃 高綏之 沈碩 張國虓 蔣慧 邊云 郭世偉 金鋼

1海軍軍醫大學第一附屬醫院胰腺外科，上海 200433；2海軍軍醫大學第一附屬醫院病理科，上海 200433；3海軍軍醫大學第一附屬醫院影像科，上海 200433

胰腺腺泡細胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma, PACC)是一種罕見的可分泌胰酶的惡性腫瘤[1]，起源于胰腺腺泡細胞和終末分支胰管，由日本學者Berne于1908年首次報道[2]。PACC占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%[2-3]，發病率較低，惡性程度高，預后較差。其組織病理學表現為大小相對均勻的腫瘤細胞排列成腺泡狀或實性巢狀[4]，分化較好的腫瘤細胞可產生胰腺外分泌酶，主要包括胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰糜蛋白酶[3]。PACC發病原因尚不明，染色體不穩定性、基因突變等可能在其發生和發展過程中起到一定的促進作用[5]。本研究總結34例PACC患者的臨床表現、病理特征、基因突變及隨訪資料，并結合相關文獻進行分析，以提高對該疾病的認識和診斷水平。

資料與方法

一、臨床資料

收集2009年12月至2018年7月間海軍軍醫大學第一附屬醫院胰腺外科收治的34例經病理證實的PACC患者的臨床資料。其中男性23例(68%)，女性11例(32%)。年齡25～75歲，平均54歲。體重指數為17.6～34.0 kg/m2，平均22.7 kg/m2；其中<18.5kg/m23例(9%)，18.5～24.0 kg/m223例(68%)，>24.0 kg/m28例(23%)。

二、方法

記錄患者的臨床癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果、手術方式、切除標本的病理學檢查結果。腫瘤分期依據第8版美國癌癥協會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)標準。采用免疫組織化學法檢測胰腺腫瘤組織α1抗凝乳蛋白酶(α1-ACT)、極低分子量細胞角蛋白(CAM5.2)、突觸素(Syn)、鉻粒素A(CgA)的表達。所有抗體均購自美國Dako公司，按試劑說明書操作。采用第二代基因測序技術對腫瘤標本進行基因突變檢測，由北京諾禾致源測序公司完成。通過門診或電話隨訪獲得患者的生存數據，隨訪時間為2010年1月至2020年7月。

結 果

一、臨床資料

34例患者中21例(62%)主訴腹痛或腹脹，4例(12%)皮膚或鞏膜黃染，9例(26%)為體檢發現。實驗室檢查示術前總膽紅素5.6～308 μmol/L，平均40.6 μmol/L，直接膽紅素2.3～304 μmol/L，平均24.8 μmol/L；血白蛋白29～48 g/L，平均41 g/L；血淀粉酶16～247 U/L，平均80 U/L。CA19-9升高7例(20.6%)，CEA升高3例(8.8%)，AFP升高7例(20.6%)。

增強CT檢查見病灶呈不規則狀，表現為不均勻略低密度，內可見囊變、壞死區(圖1)。

二、手術方式及術后并發癥

34例患者中行胰十二指腸切除術9例，保留幽門的胰十二指腸切除術4例，胰體尾聯合脾切除術4例，胰體尾聯合脾+膽囊切除術2例，胰體尾聯合脾+近端胃切除術2例，胰體尾聯合脾+左側腎上腺切除術4例，胰體尾聯合脾+特殊肝段+部分胃切除術2例，胰腺節段切除+胰腸吻合術4例，全胰切除術2例，智能臂輔助胰體尾聯合脾切除術1例。手術時間75～260 min，平均150 min。術中出血量120～1 800 ml，平均550 ml。術中輸血量0～3 000 ml，平均684 ml。

術后并發A級胰瘺5例，B級胰瘺4例，C級胰瘺(伴腹腔感染)1例。并發胃排空障礙3例。1例因延遲性腹腔出血而進行二次手術。經積極對癥治療，患者均恢復良好。術后30例獲得隨訪，4例失訪，術后生存時間為3～45個月，中位生存期為38.3個月。

三、PACC的病理學特征

34例患者腫瘤位于胰頭部14例(41%)，胰體尾部19例(56%)，胰頸部1例(3%)。腫瘤最長徑為1.5～15.5 cm，平均5.4 cm。PACC腫瘤通常單發，偶見多發，質地軟而均勻，切面多呈灰白色。鏡下見腫瘤細胞排列呈腺樣或腺泡樣(圖2)。神經浸潤21例次(62%)，脈管癌栓16例次(47%)。Ⅰ期4例(12%)，Ⅱ期14例(41%)，Ⅲ期14例(41%)，Ⅳ期2例(6%)。免疫組織化學染色顯示，34例α1-ACT(圖3A)和CAM5.2(圖3B)均表達陽性，8例(23.5%)Syn陽性表達，6例(17.6%)CgA陽性表達。Ki-67表達9%～70%，平均41%。

圖2 PACC腫瘤細胞呈腺泡樣排列(HE染色 ×100) 圖3 PACC腫瘤組織α-1抗胰蛋白酶(3A)和極低分子量細胞角蛋白(3B)表達陽性(免疫組織化學染色 ×100)

四、基因突變

6例患者行腫瘤組織基因突變檢測，結果顯示，2例BRCA2突變(7155C>G)，1例K-ras突變(35G>T)，1例RET突變(200G>A)，1例LKB1突變(234G>T)，1例K-ras和RET雙突變(35G>A、1798C>T)。

討 論

PACC的發病率遠低于PDAC，占胰腺腫瘤的1%左右[6]。PACC通常好發于老年患者，高峰年齡約60歲，男性發病率高于女性，男女發病比例約為2∶1，青少年發病少見[7]。Kitagami等[8]報道了目前為止病例數量最多的115例PACC患者，其中男女比例為77∶38，年齡30～85歲，平均59.6歲。本組患者男女比例2.1∶1， 平均54歲，與文獻報道相似。但本研究中患者的平均年齡和最小年齡均小于以上文獻，似有年輕化趨勢。

隨著影像技術的發展，通過CT和MRI檢查，可發現一些特殊影像學表現以輔助診斷PACC。其病灶多表現為少血管，呈實性或囊實性，囊性區域無強化，實性區域的強化亦低于周圍正常胰腺組織[8]。有文獻報道，若在影像學上出現邊界清晰的較大的外生性腫塊，且沒有明顯的胰管或膽管擴張，應考慮PACC的診斷[9-10]。

目前確診PACC需要依靠組織病理學檢查，常需和PDAC相鑒別。PDAC多見于老年男性，腫瘤體積相對較小，具有嗜神經生長和圍管性浸潤的特點，易侵犯或壓迫膽胰管而出現梗阻性黃疸，預后差。混合性腺泡-內分泌混合型癌兼有腺泡細胞癌和內分泌腫瘤的特點，分別表達胰腺腺泡細胞和內分泌標志物。鑒別診斷需要依靠免疫組織化學結果，PDAC多表達CEA、CA19-9，不表達α1-ACT和神經特異性烯醇化酶(NSE)，而胰腺神經內分泌腫瘤則多表達Syn、NSE、CgA。在PACC中散在分布的內分泌細胞可形成小灶性內分泌細胞結節，可表達CgA和Syn[11-12]，但α1-ACT和CAM5.2表達更常見。本研究34例患者的α1-ACT和CAM5.2均呈陽性表達，表明其在PACC的診斷方面具有較高的價值。

基因測序技術也越來越多地應用于腫瘤學領域。本研究6例患者的基因測序結果發現，BRCA2、K-ras、RET和LKB1基因發生突變。有文獻報道[13-14]，在PDAC中TP53、Smad4、K-ras和BRCA等基因突變較常見。相比之下，PACC中TP53和Smad4突變頻率較低，而BRCA、K-ras基因突變則較常見。K-ras在調節細胞增殖的信號通路中發揮著關鍵作用[15]，而BRCA2基因突變則與對化療的敏感性相關[16]，兩者為胰腺癌的治療提供了新思路。PACC腫瘤發生的分子途徑與PDAC不同，需要進一步的研究來加深對其分子發病機制的了解，以尋求新的治療方法。

目前對于確診的PACC，多采取以手術為中心的多學科聯合治療。對于可切除的PACC，手術是最有效的治療方法。本組患者中位生存期為38.3個月，經手術治療，大多數患者預后良好。對于手術不能切除的患者，目前提倡包括放療、化療和生物靶向治療等綜合治療，可明顯提高患者的生存期。Kitagami等[8]報道115例PACC患者中，76.5%的患者腫瘤切除后，5年生存率為43.9%；Wisnoski等[3]利用美國SEER數據庫(1988～2003)報道了672例PACC患者，發現局部可切除的PACC患者預后明顯好轉， 5年生存率為72%，而局部可切除的PDAC患者的5年生存率僅為16%。Hall等[17]使用腫瘤異種移植小鼠模型的研究表明，使用奧沙利鉑為基礎的治療可能是治療PACC最有效的治療方法。

綜上所述，PACC總體預后較差，仍然是一個具有挑戰性的疾病，國內外目前尚無大樣本前瞻性的臨床治療及實驗性研究資料，早期診斷較為困難，確診主要依靠病理學結果，常見的突變基因有BRCA2、KRAS、RET和LKB1。為更進一步加深對PACC的認識，有待多中心、大樣本的研究。

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