復方氨林巴比妥注射液致重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹1 例

王琴

淄博市第四人民醫院，山東 淄博 255067

大皰性表皮松解型藥疹（drug-induced bullosa epidermolysis，TEN）是一種與藥物治療有關的表皮松解性皮膚病,是一種罕見但危及生命的皮膚病［1］，本病即藥物引起的中毒性表皮壞死癥，是藥疹中最嚴重的一型，該病發病急，發展迅速，受損面積大，易伴有多系統損害，皮疹初起于面、頸部、胸部，呈深紅色、暗紅色及略帶鐵灰色斑，很快融合成片，發展至全身。斑上發生大小不等的松弛性水皰及表皮松解，死亡率高。

1 臨床資料

1.1 病例

男，64 歲，2020 年6 月28 日因“發現左頸部腫物2 月，放療中”入院，入院診斷：食管癌；下咽癌（cT3N2MX）；雙側頸部淋巴結轉移紫杉醇脂質體+順鉑化療2 周期后。

入院放療20 次后于7 月18 日因出現面頸部皮膚反應，開始為干性脫皮，后出現濕性脫皮，暫停放療，局部行濕潤燙傷膏及百多邦等處理，好轉。無過敏史。

患者于7 月22 日、7 月24 日、7 月27 日分別肌注復方氨林巴比妥注射液（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37023824，規格：2 mL）2 mL。7 月23 日頸部放射區出現大小不等皰疹，后全身多處出現皰疹，皰疹破潰后有脫皮現象，胸及后背皮疹、水泡明顯，伴瘙癢。擴散至頭面部、手、足、會陰及全身皮膚。此前用藥醫囑均在10 d 以上，未發現藥品不良反應，停用可能的致敏藥物。予以抗過敏、抗病毒等藥物治療，療效不佳。皮膚科會診首先考慮復方氨林巴比妥注射液過敏所致皮疹。上報藥品不良反應報告表，臨床藥師進行關聯性評價為很可能，轉ICU 繼續治療。

7 月28 日患者頸部及前胸、后背皮膚多發皮疹、水泡，頸部部分皮膚破裂，伴皮膚發黑、脫皮，觸之疼痛，頭面部、手、足、四肢、會陰等全身皮膚見散在斑片狀皮膚發紅，伴瘙癢，口唇部見紅色血痂，偶發熱，無聲音嘶啞及呼吸困難,無咳嗽、咳痰，抗過敏、應用激素及免疫球蛋白等治療，病情進展迅速。

8 月5 日患者病情危重，全身皮膚剝脫狀，感染風險極高，可見滲出液，散在水泡處疼痛明顯，增加止痛藥物用量。目前診斷為重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹。患者神志清，精神差，有時咳嗽，咳少許黃痰，夜眠差，進食部分流質食物。患者各項實驗室指標見表1。

表1 患者危重狀態的實驗室指標

行血漿置換治療3 d（8 月6 日～8 日），自8 月7 日開始皮膚滲出明顯減少至無滲出，患者自覺癥狀明顯減輕，病人皮膚愈合面積逐漸增加。至9 月8 日，全身皮膚干燥，愈合良好，散在色素沉著較前明顯減輕，結痂處干燥無分泌物，無皮膚感染。

1.2 不良反應發生后治療方案

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H20133234，規格：40 mg）80 mg/d，根據病情好轉情況及時下調用量。靜注人免疫球蛋白（華蘭生物工程重慶有限公司，國藥準字S20113011，規格2.5 g∶50 mL）25 g/d，連用5 d（7 月30 日～8 月3 日），皮膚情況未見好轉。

支持療法：增強營養、補充維生素等，根據化驗指標輸注人血白蛋白10 g/d，連用12 d 至8 月8 日。

預防感染，多次留取創面分泌物做細菌培養及藥敏，8 月1 日化驗室報告病人分泌物及穿刺液培養提示棒狀桿菌生長，血培養未見細菌生長，病人皮膚未見明顯感染跡象，不排除污染菌，繼續做好病人皮膚護理。先后預防應用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597，規格：1.5 g）3 g/次，2 次/d（7 月28 日～31 日），注射用萬古霉素（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20033366，規格：500 mg）1 g/次，2 次/d（7月31 日～8 月5 日），病人膽堿酯酶進行性下降，加保肝藥物治療，停用萬古霉素，改用利奈唑胺0.6 g/次，2 次/d（8 月5 日～17 日）和美羅培南1 g/次，3次/d（8 月6 日～9 月15 日）聯合抗感染治療，創面高錳酸鉀溶液1∶8 000 進行皮膚消毒，康復新液外用，繼續做好房間消毒，加強皮膚護理，未出現感染狀況。

血漿置換治療：血漿置換治療在重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹的治療中效果明顯。見表2。

表2 血漿置換治療的方法與效果

2 結果

予重組人粒細胞刺激因子注射液（科興生物制藥股份有限公司，國藥準字S20010016，規格：150 μg）300 μg/d（7 月28 日～8 月3 日），血液指標上升明顯，高敏C-反應蛋白及中性粒細胞比率從入院一直高于正常值，在不良反應進展的過程中高敏C-反應蛋白處于持續升高狀態，最高值295.1（8月7 日）；降鈣素原 0.198 ↑（7 月27 日）。淋巴細胞比率0.05 ↓，淋巴細胞數0.2×109/L ↓，紅細胞 3.72×1012/L ↓，血紅蛋白 117 g/L ↓，紅細胞比容 0.35 ↓，與用藥前比較7 月27 日均有降低。嗜酸細胞入院即為0 ↓。而血漿置換治療效果參見表2，治療后部分化驗指標變化情況見表3。

表3 藥疹治療后化驗指標的變化

3 討論

氨基比林與安替比林同屬于吡唑酮類解熱鎮痛藥，有資料記載，1934 年美國有1 981 人、歐洲大約有200 人死于該藥有關的疾病，其引起的嚴重不良反應在我國也屢見報道。此兩種藥物對造血系統有不良影響，氨基比林在少數過敏患者可引起粒細胞缺乏癥，有致命危險。安替比林也是因易發生皮疹、發紺、消化不良、失眠、虛脫等。現單方制劑已淘汰［1］。解熱鎮痛藥與巴比妥聯用有協同和增效作用，但也增加中樞神經系統抑制的副作用。

復方氨林巴比妥液引起的不良反應涉及8 個系統14 種不良反應，主要包括粒細胞減少、溶血性貧血、胃腸道出血、驚厥、皮疹、滲出性紅斑、大皰性表皮松解型藥疹、過敏性紫癜、過敏性休克、過敏樣反應、死亡等,與布洛芬和對乙酰氨基酚相比，復方氨林巴比妥報道的嚴重不良反應較多［2-3］，對于兒童用藥，布洛芬的退熱效果更好、使用方便，不良反應發生率更低［4］。

本例從發生（7 月23 日）至患者皮膚痊愈（9月8 日）,長達45 d，患者病情快速進展，累及全身皮膚，第13 天達危重狀態，經過多方會診并積極治療，患者未出現感染的重癥大皰性表皮壞死松解型藥疹，尚屬罕見。復方氨林巴比妥注射液對血液系統的影響不止包括粒細胞減少，單核細胞、血小板、白細胞均有較明顯的下降。對肝功能也有影響。重癥TEN 盡早確診，采用血漿置換治療效果好，皮膚恢復快，值得臨床推廣。血漿置換是一種常用的血液凈化方法，通過分離血漿清除血液中的致病因子來阻止疾病的發生或發展，如免疫球蛋白、免疫復合物及脂蛋白等。本法目前已經被證明治療多種疾病有效，尤其是循環抗體參與致病的疾病［5-7］。血漿置換治療可以縮短病程，縮短患者ICU 治療時間，減輕痛苦，減輕經濟負擔。

Yang 等［8］和Chen 等［9］對于TEN 的回顧性研究表明及時應用足夠劑量的糖皮質激素，并且聯合靜脈注射用人免疫球蛋白治療好于單用糖皮質激素治療。聯合應用有助于糖皮質激素的快速減量，減少其不良反應，降低了本病的死亡率［10］。在本例患者的聯合應用治療中效果不明顯。ADR 發生后第一時間采用激素沖擊療法，及時控制患者病情的進展，有利于縮短病程［11］。

TEN 是皮膚病中最嚴重的一種類型，累及體表30%以上的面積，其發病機制目前有藥物過敏“抗原學說”，認為藥物到達肝臟后產生具有高度活性的毒素代謝物，與表皮細胞表面蛋白共價結合形成“抗原”，使CD8+細胞進入表皮，迅速導致角質形成、細胞凋亡，出現典型的臨床表現［12］。血漿置換的過程是減輕病理損害、達到清除致病物質的目的，利于疾病的控制及好轉。因此推斷，血漿置換治療可較其他治療方案縮短病程。