硝苯地平緩釋片Ⅰ釋放度影響因素研究

劉景宜

洛陽市食品藥品檢驗所，河南 洛陽 471023

硝苯地平緩釋片Ⅰ是常用的降壓藥之一，硝苯地平血藥濃度時間曲線平緩長久，每服用一次能維持最低有效血藥濃度（10 ng/mL）長達12 h。不同時間的釋放度關系到藥效的好壞，合理準確測定釋放度的結果比較重要。本試驗參照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-（X-056）-2004Z 及《中國藥典》2015 年版四部通則0931 第二法及通則0401 進行實驗。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

UV-2401PC 紫外可見分光光度計（日本島津公司）；UV-2700 紫外可見分光光度計（日本島津公司）；FADT-801 自動取樣溶出系統（上海富科思分析儀器有限公司）；MSA224S-1CE-DU 電子天平（德國賽多利斯）；RCZ-8M 溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）。

1.2 試藥

硝苯地平對照品批號：100338-201806，規格：100 mg/支，中國食品藥品檢定研究院生產，含量：99.9%。硝苯地平緩釋Ⅰ樣品為河南省2020 年硝苯地平類專項抽檢樣品；硝苯地平緩釋片Ⅰ樣品收集情況及執行標準，見表1。

表1 樣品收集情況及執行標準

2 方法與結果

2.1 對照品的影響因素

對照品的制備：精密稱取硝苯地平對照品約12.5 mg，置25 mL 量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 mL，置100 mL 量瓶中，加鹽酸溶液稀釋至刻度，作為對照品溶液［1］。

配制對照品，總計7 次，測定吸光度，計算吸光度與對照品濃度的比值，再計算7 次比值的RSD（測定吸光度時紫外可見分光光度計均重新關機再開機）。測量數值與計算結果見表2。

表2 測量數值與計算結果

由表2 可見，對照品吸光度和濃度比值比較恒定，對照品狀態穩定，對結果影響較小。實際工作中，配制一次對照品，測定吸光度后可以在紫外可見分光光度計狀態穩定時多次使用該次測量結果，不需要每次在做釋放度時重新配制對照品。

2.2 濾膜的影響因素

在對陜西A 藥廠的樣品做檢驗時，采用溶出儀自動取樣，最后得到的檢驗結果與藥廠的檢驗結果存在較大差異，與廠家技術人員溝通后，又對可能影響釋放量的各種因素充分驗證后，認為造成結果差異的因素為濾膜的孔徑、材質［2-8］。

根據《中國藥品檢驗標準操作規范》2019 年版的規定，在對樣品進行檢驗前，先對對照品溶液進行了濾膜吸附的檢查。方法如下：用對照品溶液規定的方法測定吸光度，然后用濾膜濾過后再測定吸光度，濾膜吸附應在2%以下［9-10］。對照品溶液在最大吸收238 nm 處測定吸光度，數據見表3。

表3 濾膜過濾后對照品數據及誤差

由表3 可見，濾膜的孔徑、材質對結果影響很大，其中尼龍材質的濾膜對結果影響較小，在規定的2%范圍以內，因此選擇使用津騰0.8 μm 尼龍濾膜做為樣品過濾時使用的濾膜。在進行樣品實驗前，先進一步對津騰0.8 μm 尼龍濾膜進行對照品吸附驗證，防止表3 數據為偶然現象。數據見表4。

表4 津騰0.8 μm尼龍濾膜過濾后吸光度

由表4可見，津騰0.8 μm尼龍濾膜符合實驗要求。

下面對6 個廠家8 個批次的樣品，根據WS1-（X-056）-2004Z 標準進行2 h 的釋放度測定，采用手動取樣，分別使用溶出儀自帶的濾膜過濾和使用津騰0.8 μm 尼龍濾膜過濾，比較吸光度的誤差。數據見表5。

由表5 可見，使用不同的濾膜過濾對檢驗結果影響是很大的，誤差范圍5.1%～9.4%。在標準WS1-（X-056）-2004Z 中，對2 h 釋放度規定的范圍為30%～55%，其中陜西A 公司3 個批號的產品在用儀器濾膜過濾時，檢驗結果是不合格的，在用津騰濾膜過濾后，檢驗結果為合格，由此可見，在檢驗工作中需要手動取樣后選擇合適的濾膜過濾，尤其是對一些檢驗結果在邊緣的藥品。

表5 樣品2 h吸光度數據

下面對2 個廠家4 個批次的樣品，根據WS1-（X-056）-2004Z 標準進行4 h、8 h 的釋放度測定，采用手動取樣，分別使用溶出儀自帶的濾膜過濾和使用津騰0.8 μm 尼龍濾膜過濾，比較吸光度的誤差。數據見表6。

由表6 可見，使用不同的濾膜過濾時，兩者在4 h 的誤差為3.5%～4.7%，在8 h 的誤差為2.4%～3.7%，由此可見，使用不同的濾膜對檢驗結果的影響隨時間的變長是逐漸降低的。

表6 樣品4 h、8 h吸光度數據

2.3 溫度的影響因素

《中國藥典》2015 年版四部通則0931 規定溶出介質溫度為37.0±0.5 ℃，而在實際工作中發現，溶出介質溫度分別為36.5 ℃和37.5 ℃時，也會對釋放度結果產生一定影響。選擇陜西A 公司，批號191111 的產品，在36.5 ℃和37.5 ℃時，在2 h 各進行3 次測定。36.5 ℃測得吸光度的平均值為0.313 8，37.5 ℃測得吸光度的平均值為0.321 1，兩者差值為2.3%。由于樣本的數量較少以及樣本之間的不均一性，差值2.3%并不能完全反映出溫度對釋放度的影響，但也說明當溫度不夠準確或波動較大時會對釋放度結果產生一定影響。

3 討論

在測定對照品吸光度時，當儀器狀態正常時，在不同時間不同儀器上測定的吸光度和濃度的比值基本上是恒定的，對照品對釋放度結果的影響很小，因此在測定時可以不考慮對照品的因素。溫度對釋放度結果影響較小，在正常測定時可以不考慮溫度的影響，只有當檢驗結果在規定限度的邊緣時需要考慮溫度因素。

濾膜是影響釋放度結果的主要因素，已經影響到了檢驗結果的準確性，在檢驗時必須考慮濾膜的影響。另外在使用津騰濾膜過濾樣品時，應該棄去4 mL 左右的初濾液，使濾膜達到飽和，不影響吸光度的測定。