曲妥珠單抗聯(lián)合DP化療方案治療HER2陽性表達(dá)乳腺癌患者的療效及血清T淋巴細(xì)胞亞群水平分析*

曾 茹 吳曉婷 郭 敬

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建省廈門市 361001

乳腺癌是女性常見的惡性病變，發(fā)病年齡多在40～60歲，約占女性全部惡性腫的瘤25%，并呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計每年約100萬女性確診乳腺癌[1]。人表皮生長因子受體2(HER2)受體同源/異源二聚化激活中下游細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)，改善細(xì)胞的生長、增殖、分化與凋亡，據(jù)悉，20%～30%乳腺癌存在HER2基因過表達(dá)，而其過表達(dá)和乳腺癌細(xì)胞強(qiáng)侵襲性、不良預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)性[2]。故治療乳腺癌重要靶點為HER2，為臨床治療乳腺癌提供新方向。本文選取我院接收的HER2陽性表達(dá)乳腺癌患者96例進(jìn)行分組，前瞻性分析曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+卡鉑(DP)化療方案的療效，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2017年1月—2020年5月我院接收的HER2陽性表達(dá)乳腺癌患者96例，依據(jù)SPSS隨機(jī)編號法分為研究組和對照組，各48例。研究組患者年齡36～69歲，平均年齡(52.13±7.94)歲，腫瘤類型：導(dǎo)管癌34例、小葉癌6例、其他8例，臨床分期為：ⅡA期13例、ⅡB期14例、ⅢA期10例、ⅢB期7例、Ⅳ期4例；對照組患者年齡38～71歲，平均年齡(54.37±8.06)歲，腫瘤類型：導(dǎo)管癌31例、小葉癌7例、其他10例，臨床分期為：ⅡA期11例、ⅡB期16例、ⅢA期13例、ⅢB期6例、Ⅳ期2例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理穿刺活檢診斷為乳腺癌；經(jīng)相關(guān)檢查確認(rèn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2陽性表達(dá)者；預(yù)計生存時間>3個月者；初診者；知情本研究，且簽署書面同意書者；卡氏評分(KPS)≥60分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴重要臟器功能衰竭者；放療與化療史者；其他惡性腫瘤者；存在腫瘤轉(zhuǎn)移者；無法耐受者；治療依從性較差者。

1.3 方法 對照組接受DP化療方案治療。取100mg卡鉑(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059008)與10ml 5%葡萄糖溶液混勻制作為10mg/ml溶液，后加入500ml葡萄糖溶液中混勻后，靜脈滴注，AUC=5～6，滴速5mg/(ml·min)；靜滴75mg/m2多西他賽(揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20174009)；3周為1個周期，每周期第1天靜滴卡鉑、多西他賽；4個周期為1療程。研究組基于對照組加用曲妥珠單抗(F.Hoffmann-LaRocheAG，批準(zhǔn)文號S20150067)治療，靜脈滴注，具體劑量依患者實際體質(zhì)量調(diào)節(jié)，首次劑量為8mg/kg，之后均為6mg/kg，1次/3周。兩組均持續(xù)治療1個療程(3個月)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤病灶消失為完全緩解；病灶長徑較治療前減少≥30%為部分緩解；病灶長徑比治療前減少<30%，但增加<20%為穩(wěn)定；病灶長徑較治療前增加≥20%為進(jìn)展。總有效率=部分緩解率+完全緩解率。(2)腫瘤標(biāo)志物：取3ml空腹靜脈血，高速離心取血清，放射免疫吸附法測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原12-5(CA12-5)水平；統(tǒng)計兩組治療前后CEA、CA12-5水平，并予以對比。(3)T淋巴細(xì)胞亞群：利用免疫熒光法檢測血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司制造；統(tǒng)計兩組治療前后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平并對比。(4)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2-Associated X的蛋白質(zhì)(Bax)：利用穿刺針收集腫瘤標(biāo)本以制備細(xì)胞懸液，取RNA，PCR基因擴(kuò)增劑經(jīng)RT-PCR法行Bax、Bcl-2擴(kuò)增，獲得凝膠圖像，后定量分析Bax、Bcl-2水平表達(dá)；統(tǒng)計兩組治療前后Bcl-2、Bax水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組總有效率為87.50%，較對照組的60.42%高(χ2=9.140,P=0.003<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平對比 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平對比差異不顯著(P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前(P<0.05)，但研究組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群對比

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比 治療前兩組CEA、CA12-5水平對比差異不顯著(P>0.05)；治療后兩組CEA、CA12-5水平均低于治療前(P<0.05)；且研究組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比

2.4 兩組治療前后Bax、Bcl-2水平對比 治療前兩組Bcl-2、Bax對比差異不顯著(P>0.05)；治療后兩組Bcl-2均低于治療前，Bax均高于治療前(P<0.05)，且研究組Bcl-2低于對照組，Bax高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后Bax、Bcl-2基因表達(dá)水平對比

3 討論

乳腺癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，調(diào)查結(jié)果指出，我國2014年乳腺癌發(fā)病率達(dá)41.82/10萬[3]。據(jù)悉，全球范圍內(nèi)乳腺癌5年生存率具有區(qū)域性，我國約80.40%，2014年病死率達(dá)9.90/10萬[4]。臨床常見的乳腺癌治療方式為化療，但其可損害機(jī)體正常細(xì)胞，致口腔黏膜反應(yīng)、血小板下降等，下調(diào)免疫功能，甚至引發(fā)化療不耐受即感染性病變等，影響化療效果。故需尋找更有效的治療方案。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組，治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，但研究組高于對照組(P<0.05)。曲妥珠單抗能選擇性作用HER2受體，激活細(xì)胞HER2受體胞吞反應(yīng)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡與壞死，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞P27基因呈高表達(dá)狀態(tài)，阻斷HER2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使腫瘤細(xì)胞終止于DNA合成前期，從而抑制病情惡化與阻止病灶擴(kuò)散。此外，曲妥珠單抗可誘發(fā)細(xì)胞毒效應(yīng)，匯集免疫細(xì)胞，改善免疫細(xì)胞平衡。故曲妥珠單抗輔助DP化療治療可提高治療效果，減緩免疫功能下降速度。

基因可控制正常細(xì)胞自主死亡，但惡性腫瘤細(xì)胞死亡失控，Bcl-2為凋亡抑制基因，表達(dá)過度能抑制細(xì)胞凋亡；Bax使促凋亡基因和Bcl-2蛋白合成，分泌異源二聚體，下調(diào)Bcl-2抑制凋亡作用[5]。此外，腫瘤標(biāo)志物(CA12-5、CEA等)是惡性腫瘤細(xì)胞分泌異常物質(zhì)，和惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[6-7]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CEA、CA12-5、Bcl-2均低于治療前，Bax均高于治療前，且研究組的CEA、CA12-5、Bcl-2低于對照組，Bax高于對照組(P<0.05)。曲妥珠單抗應(yīng)用于乳腺癌治療中，能改善Bax、Bcl-2水平表達(dá)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低CEA、CA12-5水平，利于病情轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合DP化療方案治療HER2陽性表達(dá)乳腺癌患者效果確切，可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，減緩免疫功能下降速度，改善Bcl-2、Bax基因表達(dá)水平。