肝硬化重度食管胃靜脈曲張治療后再出血及5年預后影響因素分析

曹影影，韓 濤，張 鈺，劉 芳，梁 靜，袁海霞，李 雋，向慧玲

天津醫科大學 第三中心臨床學院，天津市第三中心醫院 消化肝病科，天津市肝膽疾病研究所；天津市人工細胞工程技術研究中心，天津 300170

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)已成為肝硬化門靜脈高壓最嚴重的并發癥之一，其病情發展迅速，是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1-3]。目前，內鏡下套扎術(endoscopic variceal ligation，EVL)、內鏡下硬化劑注射術(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)以及內鏡下組織膠注射術(endoscopic histoaryl injection，EHI)已成為EVB的主要治療方案[1,4]。然而，仍有部分EVB患者在治療后反復出現再出血，并伴有較高的死亡風險。因此，早期識別EVB治療后的再出血危險因素，對指導治療及評估患者療效和預后尤為重要。本研究旨在探討重度EVB患者治療后再出血的危險因素以及影響其5年生存的相關因素，為重度EVB再出血的預防選擇提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取天津市第三中心醫院2012年5月—2014年5月收治的Child-Pugh A/B級肝硬化重度EVB患者129例作為研究對象，收集患者的人口統計學及臨床資料。納入標準：(1)根據病史、生化學指標、影像學檢查及肝臟病理學檢查等資料診斷為肝硬化[5]；(2)年齡18～80歲；(3)按照食管胃靜脈曲張相關診斷標準[6]內鏡下確診為重度EVB者；(4)基本病例資料信息完整。排除標準：(1)既往接受脾切除或肝移植治療；(2)合并肝惡性腫瘤或其他惡性腫瘤；(3)患有精神類疾病、妊娠期或哺乳期患者；(4)合并其他原因所致消化道出血者，或其他影響胃鏡檢查判斷EVB及不適宜準確完成瞬時彈性成像(Fibroscan)檢查的情況。

1.2 研究方法 收集患者病歷資料，記錄患者的年齡、性別、肝硬化原因、肝硬度值(LSM)、脾硬度值(SSM)、門靜脈內徑、生化學指標，并隨訪患者至首次出血后5年。所有患者入院后先進行對癥治療，待生命體征穩定后再行內鏡下治療。內鏡下治療的方法采用 EVL、EIS、EHI或聯合治療。主要觀察指標：主要研究結局指標為首次EVB治療后5年內再出血事件：包括嘔血和/或黑便；次要研究結局指標為首次EVB治療后5年內死亡事件。

1.3 倫理學審查 本研究經由天津市第三中心醫院倫理委員會批準，批號：京佑科倫字[2018]015號。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入肝硬化重度食管胃靜脈曲張首次破裂出血患者129例，其中男88例(68.2%)，平均(56.3±10.7)歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎60例(46.5%)，丙型肝炎12例(9.3%)，酒精性肝炎27例(20.9%)，原發性膽汁性膽管炎5例(3.9%)，自身免疫性肝炎8例(6.2%)，其他原因17例(13.2%)。治療方式包括:EVL 18例(14.0%)，聯合治療111例(86.0%)。在隨訪期間87例(67.4%)患者出現靜脈曲張再出血(再出血組)，其中6周內13例(14.9%)，6周～1年26例(29.9%)，1年～2年14例(16.1%)，2年～3年13例(14.9%)，3年～5年21例(24.2%)；其余為未再出血組42例。45例(34.9%)患者在隨訪過程中死亡，為死亡組；84例存活，為存活組。再次出血組酒精性肝硬化患者的比例、門靜脈內徑、LSM以及SSM明顯高于未再出血組患者，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。與存活組相比，死亡組患者的年齡、出血次數、門靜脈內徑、AST以及首次出血時合并感染的比例均顯著高于存活組(P值均<0.05)；死亡組患者的淋巴細胞百分比和平均動脈壓(MAP)顯著低于存活組患者(P<0.05)(表1)。

2.2 再出血的危險因素分析 根據單因素分析，將差異有統計學意義的變量肝硬化病因、門靜脈內徑、LSM、SSM納入多因素非條件logistic 回歸分析，結果顯示，酒精性肝硬化、LSM和SSM是EVB患者治療后再出血的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 酒精性肝硬化患者的再出血情況 酒精性肝硬化患者5年內的平均出血(3.9±2.4)次，明顯高于非酒精性肝硬化患者[(2.4±1.7)次](t=-2.794,P=0.006)，其累計再出血率亦明顯高于非酒精性肝硬化患者(P=0.009)(圖1)。

2.4 影響患者5年預后的Cox回歸分析 單因素分析顯示，患者的年齡、出血次數、MAP、門靜脈內徑、淋巴細胞百分比、AST以及首次出血時是否合并感染差異有統計學意義(P值均<0.05)；進一步多因素分析顯示，門靜脈內徑、年齡、出血次數及首次出血時合并感染是影響其5年預后的危險因素(P值均<0.05)(表3)。

圖1 酒精性肝硬化患者再出血情況

表3 重度EVB患者5年預后的危險因素

3 討論

EVB是肝硬化門靜脈高壓患者常見的嚴重并發癥，具有發病突然、病死率高等特點[7]。目前對于EVB治療后的研究觀察周期大多較短，對于此類患者再出血的相關因素以及長期預后的研究較少。本研究通過對EVB治療后進行5年的觀察發現再出血的發生率為67.4%，病死率為34.9%。

本研究結果顯示，LSM、SSM和酒精性肝硬化是重度EVB患者治療后5年內再出血的獨立危險因素。門靜脈壓力梯度(HVPG)能夠準確反映門靜脈壓力，目前仍然是評估門靜脈壓力的金標準[8]。然而由于HVPG的檢測價格昂貴、操作復雜且為有創性檢查，難以作為常規檢測手段在臨床反復應用。目前，包括瞬時彈性成像技術在內的無創檢查方法通過測量肝硬度可在一定程度上反映HVPG水平，用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷[9-10]。本中心前期研究[11-12]發現，LSM、SSM與肝硬化門靜脈高壓密切相關，對于肝硬化門靜脈高壓及食管胃靜脈曲張具有一定的診斷意義。近年亦已有研究[13-14]證實，SSM能夠較好地預測門靜脈高壓。SSM不僅可以預測肝硬化患者是否存在食管靜脈曲張，還可以預測靜脈曲張出血的風險[15]。SSM與門靜脈高壓相關，其機制可能為肝硬化門靜脈高壓患者的脾動脈血流增加而脾靜脈回流受阻，脾臟充血腫大并合并繼發性脾亢有關[16-17]。本研究發現，酒精性肝硬化患者中再出血比例明顯高于未再出血，且酒精性肝硬化患者的平均出血次數亦明顯高于非酒精性肝硬化患者，其原因可能與酒精性肝硬化的LSM值高于乙型肝炎等其他原因肝硬化[5]有關，其具體機制有待進一步探討。既往有研究[18]指出，隨著肝硬化門靜脈高壓患者肝功能分級的增加，患者再出血率不斷升高。鑒于Child-Pugh C級患者因腹水量大無法準確完成瞬時彈性成像檢測，且其1年內發生肝病相關病死率達到一半以上[5]，故本研究未將其納入。

本研究觀察了重度EVB治療后5年的預后情況，結果顯示，死亡組患者年齡>存活組，表明年齡對肝硬化EVB患者的5年預后影響較為顯著。研究[19]表明，隨著年齡增長，機體各器官生理機能下降，免疫防御能力降低，從而導致患者死亡風險升高。本研究中，死亡組患者5年內平均出血次數明顯高于存活組，表明隨著出血次數的增加，EVB患者死亡風險也不斷升高。門靜脈高壓是導致EVB的主要原因，門靜脈內徑可在一定程度上反應門靜脈壓力，門靜脈內徑增寬是肝硬化的重要病理改變[20]。本研究顯示，門靜脈內徑越寬患者預后越差，可能與患者門靜脈壓力增高有關。研究[21]表明，感染是導致肝硬化患者死亡的一個重要原因。肝硬化患者的自然殺傷細胞、T淋巴細胞及輔助性T淋巴細胞水平顯著降低[22]，發生出血等應激時可增加感染的風險[23]。此外，肝硬化患者易發生腸道菌群移位，從而增加感染風險。

綜上所述，肝硬化門靜脈高壓重度EVB再出血率較高，可能與酒精性肝硬化、LSM和SSM等因素有關。臨床應及早預測高危患者治療后再出血，減少再次出血的發生，對于出血的患者應防止其發生感染，從而改善患者的預后。由于本研究樣本量較少，尚不排除選擇性偏倚對結果產生影響的可能，需要擴大樣本量進一步研究驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：曹影影實施研究，資料分析，撰寫論文；張鈺、劉芳、梁靜、李雋、袁海霞、向慧玲實施研究，擬定寫作思路，統計指導；韓濤課題設計，文章審閱。