嗎替麥考酚酯的合成新工藝

馬馳，黃楊威，趙學清，林羽，徐偉

(1.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350122;2.福建省微生物研究所，福建 福州 350007)

免疫抑制劑嗎替麥考酚酯(Morphine Mycophenolate，1) 首次于1995年在美國上市，1997年在國內上市。本品在體內脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物麥考酚酸。本品主要用于腎臟、心臟移植后器官排斥的預防。其作用機制是選擇性抑制與排斥反應有關的T淋巴細胞和B淋巴細胞，并且有抑制動脈平滑肌增生的作用，后者是目前其他免疫抑制劑所沒有的[1-2]。

目前文獻報道嗎替麥考酚酯的合成工藝主要有3種：①直接酯化法[3-5]即麥考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸點溶劑中與N-羥乙基嗎啉經共沸脫水，生成嗎替麥考酚酯，此法反應時間長(通常需60～120 h)，產物顏色深，需要脫色及一系列的后處理；②生物酶法[6-7]，利用酶催化麥考酚酸與N-羥乙基嗎啉合成酯，缺點是反應時間較長、收率較低、有大量原料殘留，且生物發酵的廢水量也很大；③采用間接酯化法[8]，麥考酚酸與氯化亞砜(或草酰氯)生成酰氯，再與N-羥乙基嗎啉在有機堿存在下縮合成酯，此法缺點在于需要兩步合成步驟，副產物酸性氣體會對設備產生腐蝕，“三廢”難處理，反應生成的雜質較多。

上述酸性酯化的方法①和②中均產生大量的分子內環合物(雜質 H)和雙鍵幾何構型翻轉的異構體(雜質 C)[9]；此外方法1由于長時間的加熱，不僅使物料變黑，還會產生大量的N-氧化物雜質。

光延反應(Mitsunobu反應)是由日本化學家光延旺洋(Mitsunobu)等人于1967年發現，醇羥基在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的作用下經由SN2親核試劑取代，同時跟羥基所連的碳原子構型發生翻轉(瓦爾登翻轉)生成多種化合物，如酯、胺等。此反應的特點是條件溫和，產率高并帶有構型翻轉。我們成功利用Mitsunobu反應來制備嗎替麥考酚酯(見圖1)。

圖1 嗎替麥考酚酯(1)的合成路線

1 儀器設備及試劑

核磁共振儀：Bruker 500 MHz(11.7T)/AVANCE Ⅲ 500；熔點儀：Buchi Melting Point M-560。N-羥乙基嗎啉、麥考酚酸為工業級原料；偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、三苯基膦(Ph3P)及其他溶劑均為試劑公司購買。

2 實驗內容

在N2保護下，于三頸瓶中加入Ph3P (32.8 g，125 mmol)、N-羥乙基嗎啉(13.1 g，100 mmol)溶于四氫呋喃(200 mL)后，冷卻至-10 ℃，控制溫度不超過0 ℃，在20 min內加入DIAD(28.3 g，140 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液，加畢黃色溶液繼續攪拌10 min，再將此反應物料經保溫的鋼針雙通管由N2壓入預冷的麥考酚酸(33.6 g，105 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中，加畢于0 ℃以下攪拌4 h。將反應物料倒入水(200 mL)中，攪拌5 min，分除水相，有機相濃縮，殘留物溶于二氯甲烷(200 mL)，用1 mol·L-1鹽酸(120 mL)溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用二氯甲烷(50 mL)洗一次。水相以5 mol·L-1氫氧化鈉溶液調pH至8～9，有較多油狀物析出，依次用二氯甲烷(80 mL×2)二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，在加活性炭脫色，過濾，濃縮得微紫色油狀物，純度：97.26%(HPLC條件及方法見藥典[8])。

趁熱立即在上述的淡紫色油狀液體中加入無水乙醇50 mL，振搖成均相，冷卻，于10 ℃左右析晶4 h，抽濾，以冷無水乙醇40 mL洗滌，得嗎替麥考酚酯(1)。白色粉末，36.9 g，收率81.2%(以麥考酚酸計)，純度：99.78%；

1H-NMR(600 MHz,CDCl3) δ 7.97(s,1H),5.24(ddd,J=8.2,5.8,1.2 Hz,1H),5.21(s,2H),4.16(t,J=5.8 Hz,2H),3.78(s,3H),3.73-3.70(m,4H),3.39(d,J=6.9 Hz,2H),2.60(t,J=5.8 Hz,2H),2.52(s,4H),2.45-2.40(m,2H),2.31(t,J=7.7 Hz,2H),2.16(s,3H),1.81(s,3H);13C-NMR(151 MHz,CDCl3) δ 173.21,172.79,163.60,153.65,144.10,133.96,122.86,122.20,116.63,106.39,69.95,66.86,61.72,61.02,57.04,53.93,34.65,33.00,22.65,16.09,11.55。與文獻一致[12]。

3 結論

該方法反應條件溫和、迅速，此堿性條件下的酯化，可避免酸性和長時間高溫條件下的雜質 H、C及 N-氧化物雜質。通常情況下，Mitsunobu 反應的副產物(Ph3PO)及未反應的 Ph3P 等有機雜質，難以除去，常常需要柱層析[10]，最新有添加 ZnCl2除 Ph3PO的方法[11]。我們發現此產物1易與鹽酸成鹽后而溶于水，而未反應的麥考酚酸、過量的 Ph3P、Ph3PO 等副產物或雜質則可留在有機相(如二氯甲烷)中，利用酸堿處理很易將有機雜質去除，此工藝簡易、雜質少、環保、收率高(81%)，是一種適合工業化生產的綠色高效方法。