幽門螺桿菌感染與代謝綜合征的相關性研究

鄭旭林，蔣曉春，陳擁軍

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp）是一種革蘭氏陰性、微需氧、螺旋形細菌，主要定植在胃部。Hp感染可引起慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃腺癌和胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤等疾病，被世界衛生組織確定為一級致癌因素[1,2]。Hp感染非常普遍，世界上約有超過一半的人口感染過Hp。感染的流行在不同的國家地區、年齡、種族、受教育情況及社會發展等方面有明顯差異，在經濟發展落后、醫療衛生水平較差的發展中國家中，患病率更高[3]。Hp主要通過細胞毒素相關基因A（CagA）和空泡毒素A（VacA）影響宿主生物，干擾宿主的免疫反應并引起促炎細胞因子大量釋放[1,4]，如白介素IL-1、IL-6和TNF-α等多種細胞炎性因子的產生，引起胃粘膜炎癥和全身炎性狀態[4-6]。另外，長期促炎細胞因子的全身擴散可能是胃外表現的原因，近幾十年來，越來越多的研究[2,3]表明Hp感染與血液、物質代謝、心血管、呼吸、皮膚、神經性和過敏性疾病等存在明顯的相關性。

根據美國國家膽固醇教育計劃成人治療小組III（NCEPATP-III）診斷標準[7]，代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）主要由以下主要成分組成：腹部肥胖、血糖升高或胰島素抵抗（IR）、高血壓和血脂異常。Hp感染和MetS都在全球范圍內廣泛傳播，并且越來越多的證據表明Hp感染與MetS及其相關疾病發病率之間可能存在關聯[2,8-11]。Refaeli R等[8]進行了一項大型橫斷面研究，在分析了147936例患者的臨床資料后，發現與Hp感染有關的MetS發生率似乎顯著增加，表明Hp引起的長期胃炎可能在代謝穩態中起作用。Yu Y等[11]的一項基于社區的大型研究，通過采用UBT方法診斷Hp感染，發現Hp感染增加了老年女性人群中發生MetS的風險。并且，根除Hp后可以改善或逆轉MetS的相關臨床指標[9]。

1 Hp感染與胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance,IR）即葡萄糖耐量降低、高循環胰島素水平和對胰島素代謝作用敏感性降低的狀態。IR是2型糖尿病自然病史的主要特征。Simon等[4]首先提出了Hp感染與糖尿病之間的聯系，此后大量研究表明Hp感染導致的慢性炎癥和IR是誘發糖尿病的致病機制，如Kayar等[12]的研究顯示Hp感染與MetS、IR、炎癥和糖尿病之間存在顯著相關性，Upala等通過薈萃分析證明，Hp感染與IR呈正相關。IR的穩態模型評估（HOMA-IR）是評價全身IR的可靠替代指標，HOMA-IR得分高表示IR[13,14]。研究[1,6,13-15]表明Hp感染患者的平均空腹胰島素水平和平均HOMA-IR顯著增加，表明Hp感染與IR有關。Hp感染會增加50歲以下人群的IR和MetS[16]，亦會顯著提高無癥狀患者的IR[17]，與Hp-糖尿病患者相比，Hp+糖尿病患者需要更高水平的血清胰島素才能達到相同程度的血糖控制[18]，并且，根治Hp后可改善IR并減少炎癥[14,15,17]。Hp感染引起的慢性炎癥反應和相關的炎性細胞因子釋放可能是Hp導致IR的潛在機制：①Hp感染引起多種細胞因子釋放，如干擾素-γ、IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等，通過破壞細胞因子平衡，引起炎癥級聯反應，從而導致活性氧積聚，誘發IR[6,13-15]。②Hp感染會引起胃相關激素（如瘦素、生長素釋放肽（Ghre?lin）、胃泌素和生長抑素等）分泌紊亂，胃泌素和瘦素水平升高，生長抑素和生長素釋放肽水平降低可能會影響胰島素釋放及敏感性[4,7,14]。因此，Hp可通過誘發慢性炎癥及影響胰島素調節胃腸激素水平來促進IR。

2 Hp感染與血脂異常

血脂代謝紊亂是心腦血管疾病的常見危險因素，Hp感染改變了脂質譜，最終促進了動脈粥樣硬化。Hp感染導致血漿總膽固醇（TC）、低密度膽固醇（LDL）和甘油三酯（TG）水平增加，高密度膽固醇（HDL）水平減少，并且根治Hp可通過抑制炎性細胞因子的釋放改善脂質狀況，降低TC、LDL、TG，升高HDL，能有效預防動脈粥樣硬化進展[5,7,13-14，17-19]。Hp感染與血脂異常的潛在關系有：①Hp感染后誘導的慢性炎癥可能通過炎性細胞因子如IL-1、IL-6或TNF-α介導脂質代謝紊亂[18]。如IL-6可增加肝臟糖異生和甘油三酯的產生，而TNF-α可通過抑制脂蛋白脂酶活性并激活肝臟脂肪生成來調節脂質水平，導致脂質分布異常，從而使血液中TG水平升高，HDL-C水平降低[17]。②另外，Hp感染導致IR，引起血糖代謝紊亂，亦可促進血脂代謝異常。

3 Hp感染與肥胖

肥胖已成為全球關注的健康問題，其流行率正在上升。許多研究結果表明Hp感染與肥胖有關。肥胖患者的Hp感染率較高[20]，Hp感染與BMI升高之間存在相關性[21]。CHEN LW等[16]一項基于社區的研究結果發現Hp感染且年齡小于50歲的患者可能會有增加肥胖的風險。XU X等[22]的一項meta分析發現Hp感染患者的BMI均值高于未感染者，肥胖人群的Hp感染率高于正常人群，表明Hp感染與肥胖呈正相關。不僅如此，一項調查235107名以色列人Hp感染的橫斷面研究[23]結果顯示：Hp感染率在不同BMI人群之間具有差異性，且隨著BMI的增高而增高。盡管Hp感染與肥胖或BMI之間有明顯的相關性，但兩者之間的具體關系仍不清楚，可能有一些潛在的機制。如前所述：①Hp感染引起胃腸道相關激素分泌紊亂，Ghrelin和瘦素均參與代謝控制和能量平衡，持續的慢性胃粘膜炎癥可能會損害Ghrelin的產生、酰化、分泌等過程，導致食欲和體重的變化[22-24]。②IR是許多常見代謝異常的重要危險因素，Hp感染誘發IR，導致脂質、糖代謝紊亂。因此，Hp感染的人可能更容易肥胖。

4 Hp感染與高血壓

高血壓被認為是心血管事件和慢性腎臟疾病的重要危險因素，影響著大量人口的健康。高血壓與慢性感染有關，Hp感染可能參與早期動脈粥樣硬化[6]。WAN等[25]的研究發現Hp感染與中國成年人的高血壓患病率呈正相關，并且Hp感染與較高的舒張壓和平均動脈壓獨立相關，但與收縮壓無關。CHUNG G E等[15]的研究發現Hp血清陽性與微量白蛋白尿獨立相關，Hp血清陽性與糖尿病患者尿白蛋白與血肌酐之比的嚴重程度相關，表明Hp感染可能導致微血管損傷。Hp感染與高血壓之間相互關聯的可能機制有：①如前所述，Hp感染會導致IR，慢性高胰島素血癥導致血管舒張功能受損，增加外周血管張力；另外，胰島素通過對腎小管的直接作用而表現出保鈉作用，高胰島素血癥可能導致腎小管鈉重吸收作用增強，通過增加血容量導致血壓升高[26]。②動脈僵硬度是動脈粥樣硬化的早期標志，是心血管事件和全因死亡率的獨立預測因子。HDL具有動脈粥樣硬化保護作用，Hp感染導致血脂異常，降低HDL水平，導致動脈粥樣硬化，顯著增加動脈僵硬度，降低動脈血管彈性，從而導致高血壓及其他心血管疾病的發生[27]。③Hp感染導致血纖維蛋白原水平升高，抑制血管內皮中一氧化氮和一氧化氮合酶的產生，從而導致血管收縮和周圍血管張力增加，引起高血壓[26,28]。另外，根除Hp可以改善血管內皮功能障礙[9,27]。綜上所述，慢性Hp感染通過觸發慢性炎癥反應并大量釋放各種炎性細胞因子，從而導致血管內皮功能障礙及動脈粥樣硬化，引起高血壓[19]。

5 總結

綜上所述，Hp感染與MetS及其各組成部分之間存在明顯的相關性。Hp感染引起慢性炎癥反應，通過產生多種炎性細胞因子，調控胃腸道激素水平，引起物質代謝紊亂，并且各病理變化之間相互促進，相互影響，導致全身多系統病變。因此，根除Hp對預防代謝綜合征及相關慢性疾病顯得十分必要，但目前尚需要更多的研究予以證實。