經顱聚焦超聲技術在神經外科中的應用與研究進展

莊曉鵬　劉佳運

摘要：對國內外經顱聚焦超聲技術的最新進展進行綜述，介紹了在經顱聚焦超聲中常用的換能器類型、刺激參數與超聲作用機理，并對經顱聚焦超聲在神經外科中的應用進行了分析，探討了未來可能的研究方向。

關鍵詞：經顱聚焦超聲;超聲換能器;神經外科

0? ? 引言

大腦是一個結構和功能復雜的系統，大腦區域的細胞結構和連接每隔幾毫米就會發生顯著變化。腦疾病的發生往往與大腦的異常放電、神經元丟失或神經回路的紊亂有關。神經調節與刺激被認為是替代藥物治療的有效方法，可以降低腦疾病發作的頻率并減輕其癥狀。常見的神經調節與刺激治療方法主要有腦深部電刺激（DCS）、經顱磁刺激（TMS）和經顱直流電刺激（tDCS）。對于DCS，其需要進行神經外科手術將刺激器植入患者腦內，有可能引起手術并發癥，且刺激焦點定位困難，這限制了該技術在神經外科領域的進一步應用。TMS基于電磁感應原理，產生的磁場能在大腦內誘導感應電流，使大腦中的神經元或軸突去極化。tDCS通過頭皮上的電極施加低振幅直流電，電流會穿過頭骨進入大腦。然而，無論是TMS還是tDCS，在大腦中產生的電場都是厘米量級空間分辨率，其僅對大腦皮層產生作用，無法實現緊密的空間聚焦和對腦深部核團的刺激。

經顱聚焦超聲因其無創傷、可對腦深部核團進行空間特異性刺激和雙向可逆神經調節的特點，得到了廣泛的關注。目前，國內外已經開展多項動物實驗和臨床研究來證明該技術的有效性和安全性。本文總結了在經顱聚焦超聲中常用的超聲換能器、刺激參數與作用機理，并對經顱聚焦超聲在神經外科中的應用進行了研究。

1? ? 超聲換能器

常用于經顱聚焦超聲的換能器主要有單陣元聚焦換能器、陣列換能器和聲全息透鏡。Samoudi等人為了調節下丘腦區域的神經元活動，根據聚焦的深度和神經核團的大小，定制設計了一種單陣元聚焦換能器，相較于陣列換能器，其對驅動電路要求低，控制電路簡單，成本低[1]。然而，該換能器無法實現焦斑的電子轉向和控制，只能通過機械掃描的方式進行掃描移動。同時，由于只有一個陣元，所以無法通過相控聚焦的方式補償顱骨和軟組織引起的相位畸變，進而影響治療效果。Yang等人為了實現更好的電子聚焦和更大的偏轉角度，開發了一種可用于非人靈長類經顱聚焦超聲調節的可擴展二維平面陣列[2]。Chaplin等人設計了一種磁共振系統兼容的球形聚焦隨機稀疏陣列換能器，用于靶向刺激獼猴的體感皮層（S1區域），在治療過程中，可通過磁共振成像系統進行監測和引導[3]。Jiménez-

Gambín等人利用3D打印技術打印聲學全息透鏡，在顱骨內產生圖案復雜的聲場空間分布，在體外測量實驗中，換能器配合全息透鏡產生的焦點與目標吻合一致，證明該換能器可用于研究分布式網絡刺激對神經元活動的影響[4]。

2? ? 刺激參數與作用機理

超聲刺激參數方案主要由5個要素組成：頻率、占空比、脈沖重復頻率、脈沖持續時間和超聲強度。頻率是指單位時間內振蕩周期的數目，由于頻率與波長成反比，頻率越高，焦斑體積越小，但聲衰減和散射效應也越顯著。若衰減效應明顯，將導致頭皮處沉積能量過高，從而灼傷皮膚。因此，應根據刺激靶點的位置深度以及透過顱骨的厚度，選擇合適的頻率。占空比是指一個脈沖循環內刺激時間所占的比例，脈沖重復頻率是指脈沖傳遞的速率，脈沖持續時間是指從第一個脈沖開始到最后一個脈沖終止的總時間。相比于連續波超聲，即占空比為100%的刺激方案，脈沖波超聲可以降低神經激活的閾值，減小大腦軟組織過熱的風險。

一般來說，聲波對神經元的作用可分為局部熱效應、機械效應以及空化效應。在低強度超聲下產生的微熱效應可改變突觸的微結構以及突觸前后的連接，進而暫時抑制神經信號的傳遞。熱效應程度主要與聲強有關，一般通過空間峰值時間平均強度（Ispta）和空間峰值脈沖平均強度（Isppa）進行衡量。機械效應是指當超聲波對目標神經元施加穩定的壓力時，傳遞的機械能拉伸和扭曲細胞膜，從而改變機械敏感因子的離子通道通透性，引起細胞膜去極化，并進行突觸傳遞，增加神經元放電。而空化效應是指在負壓峰值區域充滿氣體的微氣泡由于壓力的急劇變化，發生非線性膨脹并在慣性空化的過程中坍塌，進而破壞了周圍的腦組織。機械效應和空化效應主要通過機械指數（MI）進行衡量。2017年，美國食品與藥品監督局發布了經顱超聲的指南，建議最大的Ispta為94 mW/cm2，Isppa為190 W/cm2，MI指數應小于1.9。不同的持續時間和聲波脈沖參數，將會對神經元組織產生不同的影響。關于各種生物效應產生的閾值，不同生物之間可能會存在較大差異，需要進一步開展更加細致的研究，確定合理的安全閾值。

3? ? 經顱聚焦超聲的應用

經顱聚焦超聲按照使用的能量強度可分為高強度應用和低強度應用。高強度聚焦超聲（HIFU）通過在顱內產生熱效應，誘導組織發生均質化和蛋白質變性，產生永久性病變，常用于特發性震顫的消融治療。INSIGHTEC公司開發了Exablate系統，基于1 024個陣元的換能器，其無須手術切口即可實現精確加熱和消融深層大腦的目標，并通過磁共振系統進行成像指導治療。低強度聚焦超聲（LIFU）應用主要包括血腦屏障開放（BBB）和超聲神經調節與刺激（UNMS）。基于LIFU的神經調節，可實現無創地修復或抑制神經元的活動。為避免溫度升高，同時保證超聲穿透深度，大多數人類和非人靈長類動物的神經調節研究使用的換能器頻率在200～650 kHz，并采用脈沖波的形式激勵，占空比通常為50%。過低的頻率，可能會導致顱骨內產生顯著的駐波效應，影響治療效果。在小動物的神經調節中，由于顱骨厚度小，對超聲波的衰減效果不明顯，因此可以采用更高的頻率來調節，從而減小大腦內焦斑的體積，實現空間特異性刺激。Zhou等人基于單元件聚焦可穿戴換能器，發射低頻低強度脈沖超聲刺激運動皮質，有效改善了帕金森小鼠模型的運動缺陷[5]。Min B K等人對大鼠腹膜注射戊四氮誘導急性癲癇，研究發現經顱聚焦超聲可抑制癲癇的發生[6]。Legon等人首次報道了超聲波對人類運動皮質興奮性和運動行為的影響，并證實了超聲波抑制神經元的有效性[7]。

4? ? 未來研究方向

盡管經顱聚焦超聲的安全性和有效性得到了證實，但由于受到換能器固有的體積、能量傳輸效率、腦體積大小等因素的影響，目前大多數動物研究都僅限于在麻醉或重鎮靜的情況下進行刺激，極大地限制了該技術在需要行為評估的神經疾病治療中的探索。因此，需要開發一種可植入微型換能器，一方面可以通過外科手術，在顱骨處植入微型換能器，從而避免顱骨對聲波的能量衰減和折射，減小頭皮處潛在的熱損失風險;另一方面，可以對自由移動、清醒的動物模型進行經顱聚焦超聲神經調節，進一步深入評估超聲對動物行為的影響。與此同時，由于大腦是一個有機的整體，神經功能異常的發生通常涉及大腦多個功能相連的區域。例如，Mueller等人研究發現雙側丘腦下核深部腦刺激相比單側刺激，能更有效地改善運動和步態得分[8]。因此，探索不同腦疾病動物模型的多靶點治療方案的可行性和有效性具有重要意義。目前大多數研究集中于對大腦皮層的刺激，而關于超聲對大腦深部神經核團的影響的研究較少，對完整神經回路影響的機理理解尚處于起步階段，有必要進一步開展相關研究，促進其在臨床中的應用與發展。

5? ? 結語

這篇綜述介紹了在經顱聚焦超聲中常用的超聲換能器類型，并分析了不同換能器各自的特點和優勢以及未來的發展趨勢。同時，總結了經顱聚焦超聲在神經外科領域的研究進展，并提出了尚待解決的問題。經顱聚焦超聲因其具有無創、高精度的空間聚焦特性和高穿透深度，逐漸發展成為神經外科領域潛在有效的治療手段，并將促進人類對大腦的進一步了解。

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