多線治療失敗的晚期肺癌患者應(yīng)用阿帕替尼的臨床效果及預(yù)后影響因素

陳麗君 羅瓊 王文尖 文蘭香

(海南省第三人民醫(yī)院腫瘤治療中心，海南 三亞 572000)

肺癌發(fā)病率及死亡率極高〔1〕。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，過去1年中我國肺癌新發(fā)病例數(shù)約73萬，占惡性腫瘤總數(shù)的17.1%；死亡病例數(shù)61萬，約占惡性腫瘤總數(shù)的21.7%〔2〕。且多數(shù)患者就診時已處于中晚期，約50%患者1年內(nèi)死亡，5年生存率低〔3〕。肺癌早期癥狀不典型，易被忽視且診斷率小于20%，主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、氣急、發(fā)熱、消瘦甚至惡病質(zhì)〔4〕。肺癌發(fā)展到晚期，腫瘤已浸潤周圍組織、淋巴結(jié)或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，約80%的患者失去手術(shù)的最佳時機。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在殺滅腫瘤細胞、延長患者生存期及提高患者生存質(zhì)量發(fā)揮重要作用，但對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者具有一定局限性，且化療缺乏特異性，不良反應(yīng)多，預(yù)后較差〔5〕。因此尋找一種可有效減輕患者臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量的新型抗癌藥物尤為重要。近年來，靶向藥物的不斷創(chuàng)新給臨床帶來一定獲益，與傳統(tǒng)化療藥物不同，可針對特異性靶點，避免正常細胞遭受損壞，在一定程度上實現(xiàn)治療個體化〔6〕。吉非替尼、埃克替尼等靶向藥物在晚期肺癌中發(fā)揮重要作用，但只有突變的患者才能受益，不能被廣泛應(yīng)用于臨床治療中；且易出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致病情進展〔7〕。因此探索一種新型、有效的廣譜抗癌藥物是臨床工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。阿帕替尼是一種可抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的新型抗血管生成藥物，臨床研究顯示，其在多種實體腫瘤如胃癌、肺癌等治療中取得顯著成績，且安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低〔8〕。本研究擬分析阿帕替尼治療多線治療失敗晚期肺癌患者的臨床應(yīng)用效果及影響預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年4月至2019年5月于海南省第三人民醫(yī)院進行治療的多線治療失敗的肺癌IV期患者96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)及細胞學(xué)證實為晚期肺癌；②均進行多線治療失敗且腫瘤復(fù)發(fā)或進展；③年齡48～75歲；④預(yù)計患者生存期3個月及以上；⑤均具有可測的靶病灶；⑥患者均簽訂知情同意書；⑦經(jīng)醫(yī)院倫理會審批通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用阿帕替尼及其他抗血管生成藥物者；②對相關(guān)藥物過敏者；③患冠心病、心力衰竭等心臟疾病者；④病理資料不完整者；⑤精神障礙者。將96例肺癌Ⅳ期患者隨機分為對照組及觀察組各48例，對照組男30例，女18例，平均年齡(64.43±9.65)歲，<65歲39例，≥65歲9例；腺癌25例，鱗癌23例；ⅢB 11例，Ⅳ 37例；東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～1分 45例，2分3例。觀察組男25例，女23例，平均年齡(64.69±9.26)歲，<65歲37例，≥65歲11例；腺癌29例，鱗癌19例；ⅢB 8例，Ⅳ 40例；ECOG評分0～1分 44例，2分4例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組采用紫杉醇單藥75 mg/m2治療，第1天靜脈滴注，3 w后重復(fù)治療1次；觀察組采用甲磺酸阿帕替尼片425 mg口服，1次/d，3 w為1個周期；兩組均治療至病情進展或出現(xiàn)不耐受的毒副反應(yīng)，可酌情停藥或調(diào)整劑量。

1.3觀察指標(biāo) (1)根據(jù)血常規(guī)、頭顱磁共振成像(MRI)等檢查評估兩組臨床應(yīng)用效果。完全緩解：病灶完全清除，同時持續(xù)時間4 w以上；部分緩解：病灶縮小30%以上，同時持續(xù)時間4 w以上；穩(wěn)定：介于完全緩解與部分緩解之間；進展：發(fā)現(xiàn)新病灶或病情惡化。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml離心后取上清液采用電化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原(CEA)、胞角蛋白19片段(CYERA21-1)水平。(3)采用Kaplan-Meier法分析兩組生存時間。從入院接受治療開始時間至死亡或失訪時間。(4)采用COX風(fēng)險回歸模型分析影響兩組預(yù)后的因素。(5)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評分對兩組進行評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗；繪制生存曲線并以Kaplan-Meier法分析其生存狀況；采用COX風(fēng)險回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床效果比較 觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.362,P=0.029)。見表1。

表1 兩組臨床效果比較〔n(%)，n=48〕

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組CEA、CYERA21-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較〔M(P25，P75)，n=48〕

2.3兩組無進展生存期比較 觀察組中位生存期(4.1個月)長于對照組(3.0個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組無進展生存期比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.554,P=0.033)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=48〕

2.5晚期肺癌患者COX多因素分析 解剖學(xué)部位、ECOG評分、化療、組織分化程度、不良反應(yīng)發(fā)生情況均可作為影響阿帕替尼治療晚期肺癌患者的獨立風(fēng)險因素(P<0.05)。見表4。

表4 晚期肺癌患者COX多因素分析

3 討 論

傳統(tǒng)化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也可導(dǎo)致正常細胞遭到損害，引發(fā)機體諸多不良反應(yīng)〔9〕。相關(guān)報道表明，在含鉑類雙藥聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上加用第3種化療藥物可增加患者毒性反應(yīng)，但臨床療效并不明顯，說明化療已進入平臺期〔10〕。靶向治療因特異性強、不良反應(yīng)輕、耐受性好而被大眾廣泛接受，NCCN指南推薦將表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)用于EGFR血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因突變陽性患者的一線治療中，但最初用藥時效果顯著，長期用藥后效果大幅度下降甚至無效，甚至導(dǎo)致病情進展〔11〕。血液可為腫瘤生長提供營養(yǎng)和O2，并通過血液運輸排出CO2、尿酸和肌酐等代謝產(chǎn)物。若抑制新生血管形成，腫瘤因缺乏營養(yǎng)及腫瘤生長受抑制，進而導(dǎo)致病灶最多不超過2～3 mm〔12〕。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的可有效阻斷VEGF受體(VEGFR)-2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤血管生成及抵抗腫瘤的抗血管生成藥物，此外有研究證實，阿帕替尼還具有阻斷乳腺癌抗性蛋白的轉(zhuǎn)運功能，下調(diào)耐藥蛋白的高表達，進而逆轉(zhuǎn)其介導(dǎo)的多重耐藥性，在抗血管生成及抗腫瘤生長過程中發(fā)揮重要作用〔13〕。阿帕替尼最早應(yīng)用于胃癌治療，Cao等〔14〕探究阿帕替尼治療胃癌患者的臨床療效，阿帕替尼組中位總生存期及無進展生存期顯著長于安慰劑組。Yu等〔15〕對非三陰性乳腺癌及三陰性乳腺癌進行探究，結(jié)果顯示阿帕替尼治療組治療有效率為10.7%，臨床獲益率為25%。隨訪結(jié)束時2例處于部分緩解狀態(tài)，1例無進展生存期為14.7個月，另1例高達30個月，與本研究結(jié)果基本一致。化療藥物可導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，而阿帕替尼毒性反應(yīng)較輕，患者耐受性好，予以對癥處理可緩解。CEA是一種肺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物，在進展期肺癌患者血清中含量顯著增加。CYERA21-1在血清中的含量稍高與肺鱗癌診斷預(yù)后有關(guān)，同時在諸多上皮腫瘤中含量升高，尤其是針對非小細胞肺癌診斷價值明顯優(yōu)于其他腫瘤。本研究提示阿帕替尼可明顯降低以上兩種腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上，阿帕替尼治療肺癌晚期患者可獲得一定臨床受益，且不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理后均可緩解，可靠性高，耐受性良好；解剖學(xué)部位、ECOG評分、化療、組織分化程度、不良反應(yīng)均可作為影響阿帕替尼治療晚期肺癌患者的獨立風(fēng)險因素。