多奈哌齊對急性大腦前動脈閉塞患者靜脈溶栓后抑郁發(fā)作的影響

向群 李景輝 侯丹 周治平 計超

(海口市人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，海南 海口 570208；2神經(jīng)內(nèi)科)

隨著高血壓、糖尿病等腦血管病高危因素的日益增加，急性顱內(nèi)動脈閉塞的發(fā)生率隨之顯著上升，大腦前動脈在溶栓時間窗內(nèi)發(fā)生急性閉塞后，靜脈溶栓是首選治療手段〔1〕。然而，腦卒中后抑郁仍然是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素〔2〕。因此，對于靜脈溶栓后的急性大腦前動脈閉塞患者，尋找治療腦卒中后抑郁的有效手段迫在眉睫。研究表明，靜脈溶栓后容易出現(xiàn)再灌注損傷，對神經(jīng)細(xì)胞的代謝能力造成影響，尤其是前額葉神經(jīng)元在代謝降低的條件下，細(xì)胞間神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)抑郁等精神行為異常〔3〕。同時，細(xì)胞代謝能力下降，細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，容易出現(xiàn)認(rèn)知功能減退〔4〕。研究表明，早期識別并有效延緩認(rèn)知功能的進(jìn)展性加重，能減輕抑郁發(fā)作程度〔5〕。多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑，能增加膽堿類遞質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞間的傳導(dǎo)，但是，其治療腦卒中后抑郁的臨床效益尚未得到廣泛關(guān)注。本研究將從前額葉神經(jīng)細(xì)胞的代謝水平來探討多奈哌齊對急性大腦前動脈閉塞患者靜脈溶栓后抑郁發(fā)作的影響，為臨床上靜脈溶栓后出現(xiàn)腦卒中后抑郁提供治療思路。

1 對象和方法

1.1研究對象 在2017年6月至2019年4月期間，連續(xù)性納入急性大腦前動脈閉塞患者，患者在靜脈溶栓24 h病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科病房繼續(xù)治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，頭顱磁共振成像(MRI)檢查再次證實；(2)經(jīng)頭顱磁共振血管成像(MRA)證實為大腦前動脈A1段或A2段閉塞；(3)符合靜脈溶栓指征，并行靜脈溶栓；(4)近6個月無嚴(yán)重影響情緒的重大事件發(fā)生；(5)近3個月未服用抗抑郁等抗精神病藥物；(6)患者及其家屬知情了解并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在有焦慮、抑郁及狂躁等精神障礙病史；(2)存在影響抑郁發(fā)作的疾病(如阿爾茨海默癥)；(3)MRI提示相關(guān)部位(如前額葉、丘腦)的非梗死病變(如腫瘤)可能導(dǎo)致抑郁發(fā)作；(4)存在影響量表評定的嚴(yán)重及不穩(wěn)定疾病；(5)存在心、肝、肺及腎臟等器官嚴(yán)重功能不全；(6)靜脈溶栓24 h后意識出現(xiàn)模糊。本研究中有99例患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為多奈哌齊組和對照組。在治療期間，剔除新發(fā)影響研究結(jié)果的其他疾病患者1例、中斷藥物治療患者2例、失訪患者1例，最終納入患者95例作為研究對象。其中，多奈哌齊組46例，對照組49例。兩組患者在年齡、性別、飲酒、吸煙、腦血管病危險因素及受教育年限等基線數(shù)據(jù)資料中的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 患者在靜脈溶栓24 h后使用抗血小板聚集藥、他汀類藥、腦血管病危險因素相關(guān)治療藥物及促進(jìn)血液循環(huán)類藥，持續(xù)治療至6個月。多奈哌齊組除上述藥物治療外，加用多奈哌齊片口服治療(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司：國藥準(zhǔn)字H20030472)，5 mg/次，1次/晚，治療6個月。

1.3檢測方法

1.3.1磁共振波譜檢測前額葉代謝物比值患者 基于頭顱3.0T磁共振波譜技術(shù)，采用環(huán)形極化標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，分別對研究對象在靜脈溶栓24 h病情穩(wěn)定后及治療6個月后，采用 Xwin-NMRI3.0及Jmrui1.3 版處理軟件對圖像及波譜進(jìn)行分析。初始數(shù)值在基準(zhǔn)線校驗、像位調(diào)動、零校正及傅立葉變換后，測量前額葉神經(jīng)細(xì)胞代謝物，包括膽堿復(fù)合物(Cho)、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)，基于代謝物化學(xué)位移所對應(yīng)的波峰下面積積分，來計算雙側(cè)前額葉的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值，以此作為代謝物的相對定量值。

1.3.2抑郁發(fā)作的評定 評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版(DSM-5)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)對研究對象采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-24來評估抑郁發(fā)作程度。基于HAMD-24的五級評分法：(0)無，(1)輕度，(2)中度，(3)重度，(4)很重。總分<8分，肯定沒有抑郁；總分超過20分為輕度或中度抑郁；總分超過35分，可能為嚴(yán)重抑郁。

1.3.3認(rèn)知功能的評定 評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管源性認(rèn)知功能障礙；(2)基于蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)，對研究對象的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個認(rèn)知功能領(lǐng)域進(jìn)行評估。26～30分為認(rèn)知功能正常，<26分為認(rèn)知功能障礙。如有受教育年限<12年的研究對象，在其測試分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)上加1分后進(jìn)行評定。

1.4觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者6個月治療后的認(rèn)知功能、抑郁程度及雙側(cè)前額葉的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值；(2)治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)的人數(shù)統(tǒng)計。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行配對樣本t檢驗、獨立樣本t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1額葉Cho/Cr值及MoCA量表評分比較 兩組治療前額葉Cho/Cr值及MoCA總分及各分項評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多奈哌齊組治療后的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個分項評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值，較治療前明顯升高(P<0.05)。對照組治療后的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個分項評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值，較治療前明顯降低(P<0.05)。多奈哌齊組治療后語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個分項評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值較對照組明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA量表評分及額葉Cho/Cr值比較

2.2抑郁相關(guān)指標(biāo)在治療前后的比較 兩組治療前兩側(cè)前額葉NAA/Cr、HAMD-24評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多奈哌齊組治療后前額葉NAA/Cr值較治療前顯著升高，HAMD-24評分較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組治療后兩側(cè)前額葉NAA/Cr值較治療前降低，HAMD-24評分較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，多奈哌齊組兩側(cè)前額葉NAA/Cr值較對照組升高，HAMD-24評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后抑郁相關(guān)指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng) 兩組研究對象在治療過程中均無藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)。

3 討 論

急性腦梗死患者往往伴有高血壓、糖尿病等影響認(rèn)知功能的基礎(chǔ)疾病。顱內(nèi)動脈發(fā)生一過性閉塞后，雖經(jīng)溶栓再通，但部分神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生缺血缺氧性損傷，致細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快〔11〕。非癡呆性認(rèn)知功能障礙由于其發(fā)病特點的隱匿性，尚未得到患者的早期關(guān)注。研究表明，腦卒中后抑郁與血管源性認(rèn)知功能障礙常相伴出現(xiàn)〔5〕。急性大腦前動脈閉塞靜脈溶栓后，前額葉神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂，抑郁發(fā)作的出現(xiàn)可能與腦卒中后認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。

MoCA量表有著評估領(lǐng)域廣、靈敏性及特異性強(qiáng)等優(yōu)勢，以此作為認(rèn)知功能篩查量表，在臨床診斷中被廣泛應(yīng)用〔12〕。本研究結(jié)果提示患者的認(rèn)知功能出現(xiàn)減退。急性顱內(nèi)大動脈閉塞靜脈溶栓后，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)缺血缺氧性損害，細(xì)胞功能異常和代謝水平下降，尤其是細(xì)胞膜磷脂代謝紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。Cho為多種膽堿復(fù)合形成，腦內(nèi)Cho/Cr水平集中反映了神經(jīng)元的膜磷脂代謝程度〔13〕。本研究結(jié)果證實神經(jīng)細(xì)胞代謝水平降低。多奈哌齊片是以抑制膽堿酯酶降解為治療效益的膽堿酯酶抑制劑，通過降低乙酰膽堿鎂的活性途徑來增加相關(guān)受體的乙酰膽堿含量，增加細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，延緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮良好的改善認(rèn)知功能作用〔14〕。本研究結(jié)果提示多奈哌齊通過增加神經(jīng)細(xì)胞乙酰膽堿含量，提高了細(xì)胞膜磷脂代謝能力，從而發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)和細(xì)胞營養(yǎng)作用，改善認(rèn)知功能。

研究表明，細(xì)胞代謝水平下降，神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，伴有突觸間的多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺等信號傳導(dǎo)通路受損，往往伴隨抑郁等異常精神癥狀的出現(xiàn)〔15〕。NAA是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化代謝的產(chǎn)物，反映神經(jīng)元功能和膜磷脂代謝狀態(tài)。NAA可作為抑郁嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo)〔16〕。本研究結(jié)果提示多奈哌齊通過提高神經(jīng)細(xì)胞代謝水平，有著重要的腦保護(hù)效益，從而改善認(rèn)知功能，亦可促進(jìn)突觸間信息傳遞，發(fā)揮重要的抗抑郁效應(yīng)。

綜上，對于急性大腦前動脈閉塞后行靜脈溶栓的患者，大腦前動脈雖經(jīng)血管再通，部分神經(jīng)細(xì)胞仍發(fā)生缺血缺氧性損害，細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退；亦會導(dǎo)致突觸間信號傳導(dǎo)異常，引起腦卒中后抑郁的發(fā)生。多奈哌齊通過提高神經(jīng)細(xì)胞代謝水平，促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，改善認(rèn)知功能，減輕患者的抑郁發(fā)作癥狀，對腦卒中后抑郁有著良好的治療效應(yīng)。由此，對于急性大腦前動脈閉塞后行靜脈溶栓的患者，可以早期應(yīng)用多奈哌齊，旨在為臨床上減輕卒中后抑郁提供治療思路。