調(diào)中助運方對生長遲緩兒童血清25-羥基維生素D、鋅元素水平的影響

河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

劉化琛 魏玉叢 曹心寧 張誠誠 張 潔(石家莊 050011)

提要 目的：研究調(diào)中助運方對生長遲緩患兒25-羥基維生素D[25-(OH)D]、鋅元素水平的影響。方法：選擇2017年9月至2020年12月就診的身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)的生長遲緩患兒60例，隨機分為觀察組與對照組，每組30例。觀察組給予調(diào)中助運方治療，對照組給予賴氨肌醇維 B12 口服溶液治療，2組均治療6個月。分別比較2組治療6個月后身高增長情況、生長速率、骨齡變化、血清25-(OH)D、鋅元素水平。結果：治療6個月后，觀察組身高增長情況、生長速率均高于對照組(P<0.05)；觀察組血清25-(OH)D、鋅元素水平高于對照組(P<0.05)；2組骨齡變化比較差異無顯著性(P>0.05)。結論：調(diào)中助運方能夠有效促進生長遲緩患兒身高增長，提高生長速率及血清25-(OH)D、鋅元素水平，改善患兒的生長遲緩，效果優(yōu)于賴氨肌醇維 B12 口服溶液。

矮小癥是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別、同年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者，或低于第3百分位數(shù)(P3)者[1]。目前治療矮身材兒童，以生長激素治療療效確切，但價格昂貴，存在一定副作用。對于身高處于P3以下者，排除相關疾病影響確屬生長激素缺乏的患兒以及特發(fā)性矮小患兒，多采用生長激素治療。對于身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)之間的兒童，身材偏矮生長遲緩但還未達到矮小癥診斷標準，還不建議使用生長激素，現(xiàn)代醫(yī)學以加強營養(yǎng)與運動指導為主，而效果卻難以讓人滿意。此部分患兒多有形體瘦小、發(fā)黃稀疏、面色萎黃、肌肉松軟、食欲差、偏食挑食、盜汗、大便稀、舌淡齒痕或舌苔厚膩、不愛運動、睡眠差等表現(xiàn)，符合中醫(yī)學脾虛夾濕證，中醫(yī)治療具有很大發(fā)展空間[2]。相關研究發(fā)現(xiàn)矮身材兒童與正常同齡兒童相比普遍存在25羥基維生素D[25-(OH)D]不足與微量元素鋅(Zn)缺乏[3]。張潔教授自2017年至2020年運用調(diào)中助運方治療生長遲緩兒童30例，有效改善了患兒生長速率和血清25-(OH)D、微量元素鋅水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2020年12

月就診于河北省中醫(yī)院門診的身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)的生長遲緩患兒60例，隨機分為觀察組與對照組，每組30例。觀察組：男19例，女11例；年齡4～7歲，平均(5.73±0.64)歲；平均身高(108.43±3.75)cm；體質(zhì)量(16.56±3.48)kg；體質(zhì)量指數(shù)(MIB)(15.70±1.67)kg/m2；生長速率(5.11±0.11)cm/年；骨齡(5.25±0.60)歲。對照組：男20例，女10例；年齡4～7歲，平均(5.58±0.62)歲；平均身高(107.77±3.53)cm；體質(zhì)量(16.88±3.74)kg；MIB(15.76±1.65)kg/m2；生長速率(5.10±0.12)cm/年；骨齡(5.06±0.62)歲。2組一般資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ⑴出生身長≥50 cm、體質(zhì)量≥2.5 kg，智力正常，無先天器質(zhì)性疾??；⑵年齡：4～7歲之間；⑶身高生長曲線處于P3～P10之間；⑷生長遲緩，5 cm<生長速率<6 cm /年； ⑸骨齡較實際年齡落后(≤1歲)；⑹存在長期厭食、挑食、食少表現(xiàn)；⑺家長知情同意簽署知情同意書、配合治療；

1.3 排除標準 ⑴年齡小于4歲，大于7歲者；⑵甲狀腺功能障礙、骨骼障礙、遺傳代謝疾病、Turner綜合征、性早熟、單純月經(jīng)早初潮、單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、垂體腫瘤等其他器質(zhì)性病變引起的生長遲緩者；⑶不能堅持治療者。

2 治療方法

2.1 觀察組 給予調(diào)中助運方顆粒劑(廣東一方藥業(yè)免煎顆粒劑)，具體方藥：太子參 12 g，茯苓 8 g，麩炒白術、麩炒蒼術各9 g，山藥 10 g，清半夏 6 g，陳皮 9 g，炒白扁豆、薏苡仁、炒雞內(nèi)金各 8 g，砂仁 6 g，甘草 3 g，甜葉菊2 g。每日1劑，分早晚2次溫開水沖服，每周服藥5 d。

2.2 對照組 給予賴氨肌醇維 B12口服溶液(國藥準字為H33021875，浙江迪耳藥業(yè)有限公司)，5 mL /次，3次/ d。

2組均給予飲食與運動指導，保證每日蛋奶營養(yǎng)供應；每日跳高、跳繩運動不少于20 min。

2.3 治療周期 2組治療3個月為1個療程；均治療2個療程。

2.4 觀察指標

2.4.1 體格檢查：治療前、治療6個月后由同一個人，同一時間測量患兒身高、體質(zhì)量；通過拍攝左手腕部正位X線骨齡片并根據(jù)喜高科技骨齡評價軟件由同一人采用Tanner Whitehous(TW)骨齡評分法評價骨齡。

2.4.2 化驗室檢查：治療前后各測量1次血清25-(OH)D與微量元素鋅水平；⑴血清25-(OH)D參考范圍：25-(OH)D<20 ng/mL為缺乏；20 ng/mL≤25-(OH)D≤30 ng/mL為不足；30 ng/mL<25-(OH)D<99 ng/mL為正常；100 ng/mL≤25-(OH)D為過量。⑵微量元素鋅參考范圍：9～20.7 μmol/L。

3 結果

3.1 2組患兒治療后身高、年生長速率、年齡/骨齡情況比較 與對照組相比，治療后觀察組身高增長、年生長速率均高于對照組，具有顯著性(P<0.05)；2組年齡/骨齡(CA/BA)對比經(jīng)統(tǒng)計學分析差異無顯著性(P>0.05)。詳見表1。

表1 治療后身高、年生長速率、年齡/骨齡(CA/BA)情況比較

3.2 2組患兒治療后血清25-(OH)D水平比較、微量元素鋅濃度情況比較 與對照組比較，治療后觀察組血清25-(OH)D水平、微量元素鋅濃度均高于對照組(P<0.05)，差異具有顯著性。詳見表2。

表2 治療前后25-(OH)D水平、微量元素鋅濃度比較

4 討論

兒童生長發(fā)育是當前社會關注度比較高的一個話題，生長遲緩患兒越來越受到家長重視。自中華兒科學會《矮身材兒童診治指南》發(fā)布以來，身高處于第3百分位數(shù)(P3)以下的矮身材患兒受到了廣泛關注，而其中60%～80%生長遲緩患兒屬于特發(fā)性矮小(ISS)，發(fā)病機制尚不明確[4]。目前共識以生長激素為主要治療方法，但由于生長激素制劑價格昂貴，需要長期注射，副作用尚不明確，在很大程度上限制了其廣泛使用，大部分生長遲緩患兒仍未得到合理有效的治療。尤其是身高處于P3～P10之間的矮身材患兒，已經(jīng)存在生長遲緩，但還未達到矮小癥診斷標準，目前尚不推薦使用生長激素治療，因而缺少明確的治療方案，現(xiàn)代醫(yī)學以營養(yǎng)與運動指導并定期監(jiān)測身高為主，臨床實際效果難以達到滿意，在生長發(fā)育過程中會有一部分患兒生長持續(xù)落后，伴隨納差、腹脹、偏食、挑食等脾胃不足的表現(xiàn)，最終會落入P3以下，對這部分患兒需要特別關注并合理干預，積極尋求新的療法以滿足治療需要。而對此類患兒中醫(yī)藥通過調(diào)補脾胃從而達到補“后天之本”為“先天之用”，助力長高具有較大治療空間，值得探索。

中醫(yī)學對于“矮小癥”無明確病名，大部分學者將其納入到“五遲”當中論述，亦有部分學者根據(jù)矮小癥患兒臨床特點劃分到“疳證”“厭食”論治，對于生長遲緩患兒中醫(yī)病名的劃分目前尚難以統(tǒng)一。筆者臨證也不過分糾結于此，應當“在辨證中求根本”。目前對于生長遲緩患兒的中醫(yī)治療諸學者以臟腑辨證為主，如宣桂琪[5]認為本病源于脾腎，旁責心肝；羅艷萍等[6]則認為本病以肝脾為主，采用益氣養(yǎng)陰扶脾治療；葉進[7]主張五臟論治，以脾虛為核心；具體辨證尚難以統(tǒng)一，而總體以注重脾腎為主。本研究根據(jù)臨床實踐發(fā)現(xiàn)生長遲緩患兒以脾虛多見。小兒生理上具有“生機蓬勃，發(fā)育迅速”的特點，生長發(fā)育期兒童對營養(yǎng)需求旺盛，而充足的營養(yǎng)供應需要強健的脾胃正常運化吸收水谷精微來實現(xiàn)，小兒“脾常不足”稚陽之體又易受濕邪所困，阻氣傷陽又是此時期的特點，因而調(diào)補脾胃是此期關鍵，故擬用調(diào)中運脾方治療，中醫(yī)傳統(tǒng)理論認為“脾為后天之本”“氣血生化之源”，而生長發(fā)育、骨骼生長需要依賴氣血滋養(yǎng)濡潤，一旦“化源”不足，就會影響精微物質(zhì)化氣生血，進而影響肌肉生長、影響骨骼發(fā)育與成熟，從而導致形體瘦小、骨齡落后。

調(diào)中助運方是由六君子湯加減而成，全方具有益氣健脾，調(diào)中助運化之功。脾虛不運，飲食不化，氣血生化乏源，四肢肌肉不充，肌表衛(wèi)氣不固，而現(xiàn)食少、易腹脹、面色萎黃、四肢無力、形體消瘦，生長遲緩，易于外感、舌淡苔白或白膩，脈緩弱等。方中太子參、白術具有健脾補氣助運之功共為君藥；蒼術、半夏、陳皮、茯苓、山藥、白扁豆、薏苡仁健脾除濕共為臣藥；砂仁、雞內(nèi)金醒脾助消化共為佐藥；炙甘草補中益氣，調(diào)和諸藥，是為使藥?，F(xiàn)代藥理研究六君子湯能夠促進小腸吸收、分泌功能以及胃和胰腺的分泌作用。太子參具有免疫促進作用，并富含微量元素鋅；白術、蒼術均富含維生素A，維生素A能促使維生素D更好的發(fā)揮作用；縱觀全方藥性平和，補而不滯，運而不耗，具有健脾益氣助生長，和胃助運促吸收的作用，加甜葉菊矯味，口感不苦，適于脾虛厭食兒童長期服用。

4.1 調(diào)中助運方對身高及生長速率的改善作用 經(jīng)治療后，調(diào)中助運方與賴氨肌醇維 B12口服溶液均可有效改善患兒食欲，對患兒身高、生長速率均有一定促進作用。經(jīng)統(tǒng)計學分析，觀察組患兒身高增長與生長速率均高于對照組(P<0.05)，說明調(diào)中助運方對生長遲緩患兒身高增長與生長速率改善均優(yōu)于賴氨肌醇維 B12口服溶液。其中機制可能與調(diào)中助運方通過促進脾胃運化，直接或間接影響生長激素調(diào)控有關。

4.2 調(diào)中助運方對25-(OH)D水平的影響 對于ISS患兒的發(fā)病機制，近年來相關研究主要集中在GH-IGF-1生長發(fā)育軸異常、營養(yǎng)缺乏等方面，而隨著研究的深入，微量元素水平對矮身材兒童生長發(fā)育的影響逐漸被關注。張萍萍[8]等對1 000例0～14歲兒童25-(OH)D水平調(diào)查發(fā)現(xiàn)25-(OH)D水平存在普遍缺乏。劉昕等[9]研究證明與正常兒童對比矮小癥患兒體內(nèi)存在不同程度的25-(OH)D缺乏。于雪[10]等對146例營養(yǎng)性矮身材患兒血清相關指標分析證明矮身材患兒維生素D水平均低于同年齡段身高正常兒童，且維生素D水平與營養(yǎng)性矮身材發(fā)病具有相關性。研究認為25-(OH)D水平參與鈣、磷代謝，促進鈣吸收、骨鈣沉淀，參與免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)細胞增殖分化，對骨發(fā)育作用明顯。維生素D缺乏可影響骨骼發(fā)育甚至誘發(fā)骨發(fā)育遲緩等[11]。本研究證實調(diào)中助運方能夠顯著提高患兒血清25-(OH)D水平，與對照組相比(P<0.05)。這可能與本方能夠促進患兒脾胃消化吸收功能有關。

4.3 調(diào)中助運方對血清微量元素鋅水平的影響 曹志茹[12]研究認為微量元素鋅與兒童低體質(zhì)量及生長發(fā)育遲緩具有高度相關，缺鋅可導致兒童生長發(fā)育緩慢。這可能與缺鋅患兒消化能力下降、食欲不振影響吸收有關，因為微量元素鋅能夠影響味蕾細胞的更新以及與參與諸多消化酶的合成?，F(xiàn)代研究認為微量元素鋅存在于人體多組織器官中參與人體多種酶的合成、影響細胞分化與增殖，可影響生長激素軸及性腺軸的成熟，是生長發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)的必需微量元素。微量元素鋅缺乏會導致患兒食欲差、吸收功能落后，免疫力下降易感外邪，進而影響生長發(fā)育，表現(xiàn)為生長遲緩、形體瘦小等。本研究證實調(diào)中助運方能有效提高生長遲緩患兒血清微量元素鋅水平，與對照組相比(P<0.05)。主要原因在于調(diào)中助運方能夠有效改善患兒食欲，促進脾胃運化功能，從而保證外源性鋅元素吸收正常，胃強脾健能夠保證已有鋅元素不流失，能夠充分發(fā)揮作用，反過來鋅元素促進消化酶的合成，又能促進脾胃功能。

綜上所述，調(diào)中助運方能夠有效促進身高處于P3～P10之間的生長遲緩患兒身高增長以及改善生長速率，并能夠促進患兒血清25-(OH)D、微量元素鋅水平，進一步改善患兒生長遲緩狀態(tài)。但本研究限于樣本量小，治療觀察時間尚短，對生長遲緩患兒終身高的影響尚需要進一步研究。