去甲基化藥物聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的效果

李衛(wèi)華 郭子文 何慧清

[摘要]目的 探討去甲基化藥物聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的效果。方法 回顧性分析我院2013年6月～2018年6月收治的62例老年急性髓系白血病患者，根據(jù)治療方法的不同分為對照組（34例）與觀察組（28例）。對照組患者接受CAG方案（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）治療，觀察組患者接受去甲基化藥物+CAG方案治療，比較兩組患者的臨床治療效果及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組患者的治療總有效率為75.00%，明顯高于對照組的55.88%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的肺部感染、心力衰竭、惡心嘔吐、肝功能損傷、血小板減少及粒細胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 對老年急性髓系白血病患者予以去甲基化藥物+CAG方案治療的臨床效果較好，且安全性可靠，未增加患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]老年急性髓系白血病；去甲基化藥物；CAG方案

[中圖分類號] R552 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（c）-0061-03

Effect of demethylated drugs combined with CAG regimen in the treatment of acute myeloid leukemia in the elderly

LI Wei-hua GUO Zi-wen HE Hui-qing NIU Xiao-min LI Wei-chao

Department of Hematology， People′s Hospital of Zhongshan City in Guangdong Province， Zhongshan 528400， China

[Abstract] Objective To explore the effect of demethylation agents combined with CAG regimen in the treatment of acute myeloid leukemia in the elderly. Methods A total of 62 cases of elderly patients admitted for acute myeloid leukemia in our hospital from June 2013 to June 2018 were retrospectively analyzed， according to the different treatment methods， they were divided into the control group （34 cases） and the observation group （28 cases）. The patients in the control group were treated with CAG regimen， while those in the observation group were treated with demethylation drugs plus CAG regimen （Aclacinomycin+Cytarabine+Granulocyte Colony Stimulating Factor）. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was 75.00%， which was significantly higher than 55.88% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of pulmonary infection， heart failure， nausea and vomiting， liver function damage， thrombocytopenia and granulocytopenia between the two groups （P>0.05）. Conclusion The clinical effect of demethylation drug plus CAG regimen in the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia is good， and it is safe and reliable. It does not increase the probability of complications. It is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Acute myeloid leukemia in the elderly； Demethylation agents； CAG regimen

老年急性髓系白血病屬于系統(tǒng)性疾病，因年紀大，具有較多的并發(fā)癥，不僅存在較大的病情遷移可能，臨床治療難度也相對較大，患者生存質(zhì)量普遍較差。現(xiàn)階段，臨床治療本病多采取化療手段，由于患者機體功能較差，耐受性不達標，臨床效果普遍缺乏理想性，而且患者治療后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高[1]。科學有效的臨床治療措施對于改善老年急性髓系白血病患者生存質(zhì)量具有至關(guān)重要的現(xiàn)實意義。本研究選擇我院收治的62例老年急性髓系白血病患者作為研究對象，分別實施CAG方案治療、去甲基化藥物+CAG方案治療，觀察其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2013年6月～2018年6月收治的62例老年急性髓系白血病患者，根據(jù)治療方法的不同分為對照組（34例）與觀察組（28例）。納入標準：①初治年齡≥60歲者；②均經(jīng)細胞形態(tài)學、免疫學、遺傳學檢查，符合張之南提出的《血液病診斷標準和療效標準》中白血病診斷標準確診者。排除標準：①急性早幼粒細胞白血病者；②髓系肉瘤及治療相關(guān)急性髓系白血病者；③其他嚴重性臟器官疾病者；④溝通障礙以及精神障礙者。所有患者均在了解研究內(nèi)容后自行簽署了研究同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批合格。對照組患者中，男性24例，女性10例；年齡為60～72歲，平均（64.73±5.25）歲。觀察組患者中，男性19例，女性9例；年齡為61～75歲，平均（65.16±6.77）歲。兩組老年白血病患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組患者接受CAG方案治療，阿克拉霉素（Acla）（揚州奧賽康藥業(yè)有限公司，批準文號：H20060196）14 mg/（m2·d）靜脈滴注，d1～d4；阿糖胞苷（Ara-c）（Actavis Italy S.p.A，批準文號：H20100594）10 mg/m2皮下注射，q 12 h，d1～14；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）（協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，批準文號：S200100631）200 μg/（m2·d）皮下注射，d1～14；G-CSF應(yīng)在Ara-c使用前12 h使用。若患者白細胞計數(shù)>10.0×109/L時，可以酌情減少G-CSF使用劑量，或是停止G-CSF注射。患者經(jīng)過1個療程（15 d）的化療之后，若臨床癥狀并未得到明顯改善，需要對患者行二次化療。

觀察組患者在對照組患者的治療基礎(chǔ)上接受去甲基化藥物治療，擇取地西他濱15 mg（正大天晴藥業(yè)，批準文號：H20143382）分別于患者治療的第2、4、6天進行靜脈滴注。兩組患者的治療周期同為2周，治療持續(xù)時間為15 d。

兩組均予以營養(yǎng)治療及護肝、護胃、止吐等對癥支持治療。在骨髓抑制期予以成分輸血；如出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，積極查找病原菌的同時應(yīng)用廣譜抗生素治療，必要時結(jié)合真菌感染的證據(jù)加用抗真菌治療。化療前后監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，觀察不良反應(yīng)。

1.3觀察指標與療效判定

觀察并記錄兩組患者的臨床治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率，其中臨床治療有效率判定標準如下。完全緩解（CR）：患者臨床癥狀消失，體征正常，骨髓原始細胞≤5%；部分緩解（PR）：患者臨床癥狀以及體征存在明顯改善，骨髓中原始細胞為>5%～20%；未緩解（NR）：患者臨床癥狀以及體征均未出現(xiàn)明顯改善，骨髓中原始細胞>20%。總有效率（OR）=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[2]。不良反應(yīng)評定標準主要根據(jù)WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標準進行[3]。血小板（PLT）減少分級：30×109/L≤中度<50×109/L，10×109/L≤重度<30×109/L，極重度<10×109/L；粒細胞減少分級：中性粒細胞絕對值（ANC）1.5×109/L≤輕度<2.0×109/L，1.0×109/L≤中度Ⅰ級<1.5×109/L，0.5×109/L≤中度Ⅱ級<1.0×109/L，ANC<0.5×109/L為重度[4]。記錄并觀察兩組患者的不良反應(yīng)情況，主要包括粒細胞減少、血小板減少以及肺部感染、心力衰竭和肝功能損傷、惡心、嘔吐等。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率為75.00%，明顯高于對照組的55.88%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者的肺部感染、心力衰竭、惡心嘔吐、肝功能損傷、血小板減少及粒細胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

隨著社會的進步，老齡化的到來，老年急性髓系白血病的發(fā)病率逐年升高。國外有研究顯示，<65歲人群急性髓系白血病發(fā)病率為1.8/10萬，而≥65歲老年人急性髓系白血病發(fā)病率為17.6/10萬，另外≥80歲人群急性髓系白血病發(fā)病率為23/10萬[5]。由于老年患者機體一般情況差、器官功能不佳、并發(fā)癥多、原發(fā)性耐藥比例高等因素，導(dǎo)致常規(guī)化療手段無法耐受，完全緩解率低，預(yù)后差，因此需要尋找低毒、高效的治療方法[6]。CAG方案在老年白血病臨床治療中的主要機制是促使G-CSF結(jié)合于患者機體內(nèi)的G-CSF受體，從而集落粒細胞，構(gòu)成單位形式，使藥效可以發(fā)揮整體殺傷的效果，同時使患者體內(nèi)的白細胞由G0期向S期過渡，強化藥物敏感度[7-8]。此外，其還能催熟細胞，增加其在外周血中的生理性釋放，減少患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的可能性[9]。Ara-c與患者細胞DNA之間產(chǎn)生結(jié)合，還會加快白血病細胞的凋亡速度，借助G-CSF提高三磷酸阿糖胞苷水平，強化Ara-c在幼稚細胞、祖細胞方面的抑制性，避免患者病情進一步發(fā)展[10-11]。地西他濱作為2′-脫氧胞苷類似物，摻合低濃度可以對腫瘤內(nèi)胞嘧啶進行取締，與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶之間實現(xiàn)共價結(jié)合，從而降低該酶活性，實現(xiàn)去甲基化目的[12-13]。近年來的研究顯示，去甲基化的療效在CAG方案中獲得了醫(yī)學界的充分肯定。在老年急性髓系白血病患者臨床治療期間，對患者施以濃度相對較低的地西他濱治療，不僅可以達到去甲基化的效果，同時還能對失活基因產(chǎn)生有效的刺激作用，進而促使患者的腫瘤細胞逐漸發(fā)生分化、凋零[14-15]。

本實驗結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為75.00%，明顯高于對照組的55.88%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者的肺部感染、心力衰竭、惡心嘔吐、肝功能損傷、血小板減少及粒細胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示CAG方案加去甲基化藥物并未增加患者的不良反應(yīng)。在本研究中，地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案的不良反應(yīng)主要為不同程度的骨髓抑制，中度以上粒細胞缺乏后繼發(fā)感染，經(jīng)積極抗感染治療后癥狀均得到有效控制，其中11例因血小板過低引起皮膚、黏膜及消化道出血，輸注血小板及對癥處理后癥狀改善，經(jīng)過積極治療后患者順利度過骨髓抑制期。由此可見，及時有效抗感染及加強支持治療是關(guān)鍵。老年患者一般情況差，容易合并心腎等重要臟器基礎(chǔ)疾病，本研究中加用地西他濱后患者的非造血系統(tǒng)并發(fā)癥較少。

綜上所述，去甲基化藥物+CAG方案在老年白血病臨床治療中的效果較好，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究患者樣本量較少，以后可開展更大樣本量的研究甚至前瞻性對癥研究以獲得更確切的數(shù)據(jù)和進行更深入的探討。

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（收稿日期：2018-10-22 本文編輯：祁海文）