骨髓纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙跃藓思?xì)胞白血病1例報(bào)道

高文慧 王永祥

摘要：骨髓纖維化（PMF）是BCR-ABL陰性的骨髓增殖性疾病，以骨髓纖維化組織增生并髓外造血為特點(diǎn)，具有發(fā)展為急性髓系白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。急性巨核細(xì)胞白血病（AML-M7）是急性髓系白血病中的一種少見類型，預(yù)后較差。本文通過報(bào)道1例PMF患者7年后轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML-M7的臨床診斷及治療經(jīng)過，提高對(duì)骨髓纖維化發(fā)展為急性巨核細(xì)胞白血病的認(rèn)知。

關(guān)鍵詞：骨髓纖維化;巨核細(xì)胞白血病;診斷治療;預(yù)后

【中圖分類號(hào)】R733.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）05-446-02

骨髓增生性腫瘤（MPN）包括原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）等，代表造血干細(xì)胞的異質(zhì)性疾病，具有發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，其中在PMF中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，估計(jì)10年間大約10%[1]。骨髓纖維化（PMF）以骨髓纖維化組織增生并髓外造血為特點(diǎn)，其具有發(fā)展為急性白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。PMF多轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（AML），常轉(zhuǎn)化的類型是M7、M0、M2，也有轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的報(bào)道[2]。本文通過分析該病例，總結(jié)其診斷治療經(jīng)過，分析臨床演變過程，從而提高對(duì)骨髓纖維化發(fā)展為急性巨核細(xì)胞白血病的認(rèn)知。

1.病例介紹：

患者女，76歲，因“診斷骨髓纖維化7年，發(fā)熱伴乏力7日”于2021年1月11日入院。患者因出現(xiàn)頭暈、視物旋轉(zhuǎn)于2013年9月23日就診于“中國(guó)醫(yī)科血液醫(yī)院”查血常規(guī)：WBC 8.27*109/L，RBC 2.81*1012/L，HGB 76g/L，PLT 290*109/L;骨穿結(jié)果示：1.增生活躍（-）G=71.0%，E=6.0%，G/E=11.83;2.紅系比例減低，以中、晚幼紅為主;成熟紅細(xì)胞大小不等，易見淚滴樣、橢圓形及紅包碎片。診斷意見：此部位骨髓增生偏低，粒系分葉>桿狀，外周血可見幼粒、幼紅。骨髓活檢：骨髓纖維化，傾向于原發(fā)性骨髓纖維化。PNH檢驗(yàn)陽(yáng)性。明確診斷患者自行出院，出院后口服“生血丸、脈管康復(fù)片，血府逐瘀膠囊、再造生血片”等藥物。患者自訴服用上訴藥物，頭暈等癥狀未見好轉(zhuǎn)。自訴2016年起，服用保健品（具體不詳），癥狀略有好轉(zhuǎn)，期間未行系統(tǒng)性診治。

患者于2019年4月30日就診于我院門診，行血常規(guī)：WBC 31.15*109/L，RBC 3.16*1012/L，HGB 94g/L，PLT 159*109/L;結(jié)合病史，門診診斷為“骨髓纖維化”，建議服用“蘆可替尼”對(duì)癥治療;患者由于經(jīng)濟(jì)條件不允許，改服沙利度胺、潑尼松，聯(lián)合干擾素300u每周兩次皮下注射。患者未遵醫(yī)囑，2020年6月13日因發(fā)熱就診于我科，于我科行骨穿細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：骨髓：1.骨髓取材、徐片、染色良好;2.骨髓增生減低，粒：紅=7.0：1;3.粒系增生減低，中性桿狀核粒細(xì)胞比例減低、中性分葉核粒細(xì)胞比例增高;4.紅系增生減低，可見“淚滴”型紅細(xì)胞;5.淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比例形態(tài)大致正常;7.巨核細(xì)胞全片共見8個(gè)，血小板易見。血片：白細(xì)胞增多，分類原始粒細(xì)胞占3%，并可見中性中、晚幼粒細(xì)胞;計(jì)數(shù)100個(gè)白細(xì)胞共見2個(gè)有核紅細(xì)胞;成熟紅細(xì)胞大小不等，可見“淚滴”型紅細(xì)胞，血小板易見。檢驗(yàn)診斷：骨髓纖維化。骨髓活檢病理報(bào)告：骨髓組織中造血細(xì)胞稀少，可見大量增生的纖維組織，部分?jǐn)D壓明顯。免疫組化結(jié)果：MPO（+），CD61（+），cD235a（+），CD34（血管+），CD117（少部分弱+），CD1a（-），CD68（+），CollagenIV（部分+），CKAE1/3（-），CgA（-），CD56（-），Syn（-），Ki67（約10%+）。特殊染色結(jié)果：網(wǎng)染（+）。結(jié)合免疫組化，符合骨髓纖維化。給予抗炎、糾正貧血等對(duì)癥治療，出院后規(guī)律口服蘆可替尼，期間定期復(fù)查血常規(guī)。2020年9月因貧血于我院急診科輸去白懸浮紅細(xì)胞;2020年12月04日因出現(xiàn)發(fā)熱、最高體溫38℃，伴周身乏力、胸憋氣短，就診于我科門診行血常規(guī)+血沉示：WBC 13.05*109/L，RBC 2.13*109/L，HGB 70g/L，PLT 87*109/L，ESR 95mm/h，在我院住院治療，給予糾正貧血、抗炎治療。并分別于12月7日、14日給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液180ug皮下注射，癥狀緩解后出院。

患者因反復(fù)發(fā)熱于2021年1月11日再次住院，先后給予頭孢吡肟、美羅培南等抗感染治療，效果不佳，調(diào)整藥物給予替加環(huán)素聯(lián)合卡泊芬凈治療。行骨髓穿刺示：急性髓系白血病，形態(tài)學(xué)考慮M7，建議行流式細(xì)胞檢測(cè)。免疫分型回報(bào)：骨髓中可見81.39%異常原始幼稚細(xì)胞，表達(dá)CD33、CD13dim、CD7、CD4、CD123dim、CD71dim、CD36，部分表達(dá)CD117、HLA-DR、CD38、CD61、CD41a，其余均不表達(dá)，為異常原始幼稚髓細(xì)胞，免疫表型提示AML（M7可能性大）。基因檢測(cè)：JAK2、TET2、ASXL1、EZH2、CTCF基因發(fā)生突變，伴有WT1融合基因高表達(dá)。結(jié)合骨髓象及免疫分型考慮患者目前診斷為：急性髓系白血病-M7（骨髓纖維化轉(zhuǎn)化）。給予阿糖胞苷聯(lián)合高三尖杉酯堿化療，同時(shí)聯(lián)合口服蘆可替尼，患者自動(dòng)出院。

2.分析：

骨髓纖維化（PMF）的確切病因還不清楚，但多數(shù)認(rèn)為是多能造血祖細(xì)胞發(fā)生染色體突變后引起的病變，其預(yù)后差，總生存期短[3]。PMF在開始的10年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AL的發(fā)生率為5%～30%，多轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，其中以急性巨核細(xì)胞白血病（M7）最常見[4]。巨核細(xì)胞白血病（AML-M7）是急性髓系白血病中一種少見的類型，是AML的一個(gè)亞型，約占其3%～5%[5]。AML-M7起病急、病程短、進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率高，無特殊癥狀;常合并骨髓纖維化，預(yù)后較差。

患者確診骨髓纖維化7年，間斷藥物治療，因反復(fù)發(fā)熱再次住院，行骨髓穿刺考慮M7可能性大，進(jìn)一步通過免疫分型及基因檢測(cè)等確診患者PMF轉(zhuǎn)化為AML-M7，給予化療聯(lián)合口服蘆可替尼治療后，患者及家屬要求自動(dòng)出院，未能復(fù)查骨髓象變化，最終治療效果不詳。回顧文獻(xiàn)，既往相關(guān)患者的預(yù)后不佳，無論化療與否、采用何方案化療，患者在發(fā)生轉(zhuǎn)變后1月-3年內(nèi)死亡[6]。對(duì)此類患者進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，JAK2基因突變?cè)谠l(fā)性骨髓纖維化中的發(fā)生率為40%～50%[7]，其中JAK2、TET2、ASXL1、EZH2、CTCF基因發(fā)生突變與急性髓系白血病的預(yù)后及其相關(guān)。蘆可替尼是一種口服的JAK1/2抑制劑，作用于JAK-STAT信號(hào)通路。有研究表明，蘆可替尼可通過減少炎性因子的產(chǎn)生和對(duì)腫瘤克隆的抑制實(shí)現(xiàn)對(duì)于骨髓微環(huán)境改善的可能[8]。各項(xiàng)試驗(yàn)表明蘆可替尼已在骨髓纖維化治療中取得了良好效果，不僅改善臨床癥狀，而且延長(zhǎng)患者的生存期[9]。但蘆可替尼在該疾病的治療效果仍需進(jìn)一步研究，期待更多的臨床試驗(yàn)為其治療提供可靠的依據(jù)。

3.討論：

對(duì)比患者轉(zhuǎn)化為急性巨核細(xì)胞白血病前后免疫分型結(jié)果，可見分型改變。由于病例數(shù)較少，該變化在轉(zhuǎn)化中所起的作用尚不明確，需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]盧興國(guó).骨髓增殖性腫瘤骨髓組織病理學(xué)診斷的新認(rèn)識(shí)[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2020，19（04）：434-437.

[2]程文文，路卯，高艷，楊波.原發(fā)性骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為急性巨核細(xì)胞白血病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].白血病·淋巴瘤，2017，26（08）：491-493.

[3]牛彤，吳濤，楊文娟，白海.JAK抑制劑蘆可替尼在原發(fā)性骨髓纖維化治療中的研究進(jìn)展[J].臨床血液學(xué)雜志，2018，31（09）：720-724.

[4]陳潤(rùn)芝.急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征基因突變分析[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2019.

[5]周妍，張宇，俞立虹，林陳，沈建平.急性巨核細(xì)胞白血病合并骨髓纖維化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2019，24（06）：449-451.

[6]Toubai T，Tanaka J，Higa T，Ota S，Ibata M，Shono Y，Mashiko S，Miura Y，Umehara S，Kahata K，Toyoshima N，Morioka M，Asaka M，Kasai M，Imamura M.Long-term follow-up of a patient with idiopathic myelofibrosis associated with chromosome 11 and 13 abnormalities.Am J Hematol.2005 Jan;78（1）：67-70.

[7]陳霏，胡英偉，楊紅，張艷梅，趙虎.慢性粒細(xì)胞白血病伴JAK2基因突變急變?yōu)榧毙跃藓思?xì)胞白血病1例報(bào)道[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2019，34（05）：476-478.

[8]Grunwald MR，Spivak JL.Ruxolitinib Enhances Platelet Production in Patients With Thrombocytopenic Myelofibrosis.J Clin Oncol.2016 Feb 10;34（5）：e38-40.

[9]牛彤，吳濤，楊文娟，白海.JAK抑制劑蘆可替尼在原發(fā)性骨髓纖維化治療中的研究進(jìn)展[J].臨床血液學(xué)雜志，2018，31（09）：720-724.

[作者簡(jiǎn)介]高文慧，女，在讀碩士研究生，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) E-mail：1059058889@qq.com。

[通訊作者]王永祥，男，主任檢驗(yàn)師，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 E-mail：hhhtwyx@163.com。

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古呼和浩特 010050 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 內(nèi)蒙古呼和浩特 010050