半乳糖凝集素-1在炎癥中的作用與研究進(jìn)展

陳桔 楊志勇

摘要：半乳糖凝集素-1（Galectin-1）是半乳糖凝集素家族中重要的成員之一，在體內(nèi)分布廣泛，可由許多不同類型的細(xì)胞合成和分泌，并常以二聚的形式存在和發(fā)揮作用。半乳糖凝集素-1可通過抑制中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞趨化等多種途徑，從而發(fā)揮抗炎和促進(jìn)炎癥恢復(fù)的作用。此外，半乳糖凝集素-1在過敏性接觸性皮炎、急性心肌梗死、炎癥性神經(jīng)退行性變等炎癥性疾病中，具有良好的抑制炎癥的功能，從而可成為治療炎癥性疾病的潛在藥理靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：半乳糖凝集素-1;炎癥;炎癥性疾病;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R473 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-403-01

前言

半乳糖凝集素-1是半乳糖凝集素家族中的重要成員之一，在組織分布廣泛，可由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等類型的細(xì)胞合成和分泌，并在特異的免疫組織中明顯高表達(dá)（如胎眼睛等），且通過與各種免疫細(xì)胞相互作用，從而發(fā)揮廣泛的抗炎和促進(jìn)炎癥恢復(fù)的作用[1]。具體表現(xiàn)為，半乳糖凝集素-1能夠抑制促炎癥因子合成，并抑制中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞趨化作用、肥大細(xì)胞脫顆粒等[1]。此外，半乳糖凝集素-1在多種炎癥性疾病中，具有良好的抑制炎癥的功能。在這篇綜述中，將著重討論半乳糖凝集素-1在炎癥反應(yīng)過程中、以及在炎癥性疾病中的作用。

1 半乳糖凝集素-1的結(jié)構(gòu)與功能

半乳糖凝集素-1是最早發(fā)現(xiàn)的重要半乳糖凝集素家族成員之一，由位于人類22q12染色體上的LSGALSI基因編碼，其結(jié)構(gòu)簡單，由135個氨基酸組成，常以二聚的形式存在并發(fā)揮作用，屬于典型的原型結(jié)構(gòu)半乳糖凝集素[2]。目前，研究發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1具有多種生物學(xué)功能，如RAS基因在人類腫瘤中頻繁突變，半乳糖凝集素-1可以與RAS相互作用，并促進(jìn)后者在細(xì)胞膜的錨定，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。此外，通過敲除與過表達(dá)半乳糖凝集素-1基因等手段，發(fā)現(xiàn)其可通過參與DNA損傷修復(fù)的H-RAS依賴途徑，介導(dǎo)HeLa細(xì)胞的抗輻射作用。最有意思的是，半乳糖凝集素-1可以通過與各種免疫細(xì)胞相互作用，從而發(fā)揮廣泛的抗炎和促進(jìn)炎癥恢復(fù)的作用[2]。

2 半乳糖凝集素-1在炎癥反應(yīng)過程中的作用

半乳糖凝集素-1在急性和慢性炎癥動物模型中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，且其在外周血中的含量增高，通常與炎癥高峰相關(guān)，提示它可能具有清除炎癥的功能[3]。半乳糖凝集素-1在炎癥組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，并在體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)人外源性重組半乳糖凝集素-1可以調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境中白細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，進(jìn)而抑制白細(xì)胞的趨化和跨內(nèi)皮遷移[3]，這與局部炎癥相關(guān)基因的表達(dá)水平和炎癥細(xì)胞的浸潤降低有關(guān)。此外，在炎癥反應(yīng)過程中，半乳糖凝集素-1可以通過調(diào)控干擾素β，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的重編程和發(fā)揮促進(jìn)炎癥消退的作用[3]。此外，研究表明半乳糖凝集素-1在人類淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中有很高的表達(dá)，且其沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，并選擇性地調(diào)節(jié)特定的人類樹突狀細(xì)胞亞群的遷移。

3 半乳糖凝集素-1在炎癥疾病中的作用

3.1過敏性接觸性皮炎，

該病是一種常見的T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，其特征是皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、腫脹和開裂，其可由直接接觸過敏原和/或刺激性半抗原引起的。研究表明，過敏性接觸性皮炎動物模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1基因缺陷小鼠比野生型小鼠表現(xiàn)出更持久的皮膚炎癥，且CD8+ T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在基因缺陷小鼠的皮膚中大量浸潤。在致敏作用后，半乳糖凝集素-1基因缺陷小鼠的記憶性CD8+ T細(xì)胞和分泌干擾素γ的CD8+ T細(xì)胞明顯增加。此外，半乳糖凝集素-1基因缺陷，不會影響CD4+和CD8+ T細(xì)胞從血液轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或皮膚，并證實(shí)CD8+ T淋巴細(xì)胞上的內(nèi)源性半乳糖凝集素-1在調(diào)控接觸性超敏模型中，起重要保護(hù)作用[4]。

3.2眼部炎癥

研究表明，半乳糖凝集素-1可以明顯抑制動物模型眼內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤、抑制IL-1β、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生、減輕眼部組織炎癥的病理學(xué)表現(xiàn)，并在體外ARPE-19細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1可以明顯抑制LPS刺激細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)、減少細(xì)胞因子的釋放，作用效果與地塞米松相似[5]。

3.3急性心肌梗死（AMI）

在AMI發(fā)生后7天的小鼠心臟和終末期慢性心力衰竭患者的心臟中，半乳糖凝集素-1的表達(dá)水平顯著增加，而且其主要定位于梗死區(qū)炎性浸潤周圍的心肌細(xì)胞，不在偏遠(yuǎn)區(qū)域[6]。模擬心肌缺氧狀態(tài)或利用促炎細(xì)胞因子干預(yù)，均選擇性增加小鼠心肌細(xì)胞半乳糖凝集素-1的表達(dá)水平，而抗炎細(xì)胞因子對半乳糖凝集素-1的表達(dá)水平，無明顯抑制作用。與野生型小鼠相比，半乳糖凝集素-1基因缺陷（Lgals1（-/-））小鼠的心臟炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，具體表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和總T細(xì)胞數(shù)量增加，但調(diào)節(jié)性T細(xì)胞頻率降低，導(dǎo)致心功能和心室重構(gòu)受損。利用半乳糖凝集素-1給予治療，可減輕急性心肌梗死后再灌注小鼠心臟的損傷[6]。

3.4炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性改變

該病常發(fā)生在多發(fā)性硬化癥（MS）及其動物模型、自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的急性期和慢性期，而被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在這過程中扮演的重要角色。然而，半乳糖凝集素-1是激活小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過p38 MAPK、CREB和NF-κB的信號通路發(fā)揮該作用，并有效抑制炎癥因子的表達(dá)[7]。此外，半乳糖凝集素-1與小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD45的核心O-糖鏈結(jié)合后，可增強(qiáng)該細(xì)胞的磷酸酶活性，并抑制其介導(dǎo)神經(jīng)退行性改變的功能。

3.5腸道炎癥性疾病

在腸道炎癥性疾病中，半乳糖凝集素-1表達(dá)水平增高，并在緩解炎癥和恢復(fù)粘膜穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要作用。同時，在食物過敏性小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)半乳糖凝集素-1可以通過降低組胺、Ig-E、IL-4和腸道粘液分泌，進(jìn)而降低腸道的過敏性炎癥反應(yīng)[8]。

4 結(jié)語

半乳糖凝集素-1在體內(nèi)分布廣泛，通過與肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)而能夠下調(diào)促炎癥因子合成，并發(fā)揮抗炎和促進(jìn)炎癥恢復(fù)的作用。此外，半乳糖凝集素-1在過敏性接觸性皮炎等炎癥疾病中，具有良好的抑制炎癥、改善局部病理改變，可成為治療炎癥性疾病的潛在藥理靶點(diǎn)。

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第一作者：陳桔（1988-01），男（漢族），湖南瀏陽，碩士學(xué)位，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學(xué)科，住院醫(yī)師，研究方向：兒童危重癥疾病。

通訊作者：楊志勇（1978-07），男（漢族），廣西桂平，碩士學(xué)位，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，主任醫(yī)師，研究方向：兒童危重癥疾病。

1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學(xué)科 四川成都 610000 2*.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 廣西南寧 530021