蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑與2-型糖尿病

謝潔

摘要：2-型糖尿病是遍及全球的一種代謝綜合癥，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要負調(diào)控因子，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。近年來，開發(fā)研制有效的PTP1B抑制劑已成為眾多臨床試驗研究的焦點之一。本文綜述了PTP-1B抑制劑的研究進展及其對2-型糖尿病的治療前景。

關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸磷酸酶1B;PTP-1B抑制劑;2-型糖尿病

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-023-02

2020年由滕衛(wèi)平牽頭的最新一項流行病學調(diào)查[1]引起一陣熱議，調(diào)查結(jié)果顯示：根據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標準，中國18歲以上人群總糖尿病患病率為12.8%，估計糖尿病患者總數(shù)為1.298億。中國糖尿病的患病率隨著年齡增長而升高，男性較女性高。糖尿病及其并發(fā)癥給患者帶來的生理與經(jīng)濟上的重壓早已引起重視，作為我國重要的一項公共衛(wèi)生問題，糖尿病的治療是亟待解決的問題。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一員，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PTP-1B在細胞信號傳導(dǎo)及多種疾病，包括癌癥，糖尿病和肥胖發(fā)揮著重要作用[2]，PTP-1B與2-型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系。PTP-1B及其抑制劑的有望為治療2-型糖尿病提供一個新的思路。

1 PTP1B小分子抑制劑在2型糖尿病中的應(yīng)用

當前有許多研究都集中在PTP-1B抑制劑的應(yīng)用發(fā)展，PTP-1B活性的抑制可增強機體對胰島素的敏感程度。因此，應(yīng)用特定的PTP1B抑制劑療法可作為一種提高胰島素敏感性的治療糖尿病及胰島素抵抗的有效療法，目前正在成為研發(fā)的熱門靶點。PTP-1B小分子抑制劑的深入探索，為2型糖尿病患者帶來福音。有文獻顯示[3]，截至 2018 年7月，總計搜索到合成類 PTP-1B 抑制劑的專利為 535 項（所采用的數(shù)據(jù)庫是中國專利文摘數(shù)據(jù)庫（CNABS）、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù) 庫（DWPI）以及incopat專利數(shù)據(jù)庫）。

目前大多數(shù) PTP1B 抑制劑尚處于初步探索研究階段，已知的PTP1B抑制劑全是通過有機合成、組合化學、分子模擬的方加以改造后獲得，在體內(nèi)雖然降血糖效果較好，但仍然存在很多問題和挑戰(zhàn)。輝瑞公司的 Ertiprotafib，Genaera 公司的 Trodusquemine和日本煙草公司的 JTT-551因療效不佳或不良反應(yīng)而提前結(jié)束研發(fā)[4]。

許多研究表明，小分子的抑制PTP-1B的化合物能增強胰島素的敏銳性。較早提出的是釩酸鹽類PTP-1B抑制劑，釩化合物類的胰島素作用機制還在人們的不斷研究探索中。早有證據(jù)顯示[5]，釩化合物可以直接激活酪氨酸磷酸激酶，抑制蛋白質(zhì)降解，改變磷酸酰肌醇的代謝等，當然最主要的屬激活酪氨酸酶激酶抑制胰島素作用。釩化合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的溶解性，尤其是在在活細胞中的溶解情況，以及酪氨酸酶激酶應(yīng)對胰島素樣生物效應(yīng)的不穩(wěn)定性，這些都是很大的難題。此外，還有二苯呋喃類[6]，松蘿酸衍生物[7]等。

2 中草藥的PTP1B抑制活性作用

中草藥治療糖尿病的歷史悠久，毒副作用相對較小，作用原理獨特，效果明顯。目前已經(jīng)有不少研究者專注于從現(xiàn)有的中草藥或植物中提取分離獲取抑制PTP-1B活性的有效成分，為開發(fā)PTP小分子抑制劑的研發(fā)起到很好的參考作用，以下列舉幾個常用的中草藥發(fā)現(xiàn)的抑制PTP-1B活性的有效成分。

黃芪是多年生草本豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，性微溫，有補氣升陽，益衛(wèi)固表，脫毒生肌，利水退腫之功效。黃芪多糖（Astragalus polysaccharides，APS）是黃芪的有效活性成分之一。歐陽靜萍等[8]實驗發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能黃芪多糖可通過抑制PTP-1B的過表達，從而提高對胰島素的敏感程度，提高患病大鼠的葡萄糖耐量，明顯改善高脂肪食物與鏈脲佐菌素共同作用導(dǎo)致的2-型糖尿病大鼠的狀況。

蕎麥（Fagopyrum esculentum）為蓼科蕎麥屬，一年生草本植物，含豐富黃酮類物質(zhì)，尤以花葉中含量最高。韓淑英等人[9]從分子生物學角度研究蕎麥花葉黃酮（FBFL）對胰島素抵抗大鼠PTP-1B基因和蛋白表達及PTP1B下游分子PI3K、IRS-1和IRS-2蛋白表達的影響，并討論FBFL降低血糖、改善胰島素抵抗的功效及其與PTP-1B、IRS-1、IRS-2、PI3K等因素的相關(guān)性，為將其開發(fā)成以抑制PTP-1B為靶點的防治2-型糖尿病和肥胖癥的新型藥物奠定實驗基礎(chǔ)。

薔薇科榅桲屬植物榅桲（Cydonia oblonga Mill），以果實入藥，臨床上用于祛濕解暑，舒筋活絡(luò)。有實驗探討[10]榅桲果實和種子的甲醇提取物及其不同溶劑提取部位對PTP-1B的抑制作用，通過PTP-1B體外篩選系統(tǒng)，對榅桲種子及果實的不同提取部位進行篩選，結(jié)果顯示兩者的各部位均有不同程度抑制PTP-1B活性的作用。

丹參是活血化瘀藥中的核心藥，在中醫(yī)臨床中，廣泛用于治療2-型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的治療中。Han等[11]的研究證實了丹參中的3種二萜醌類化合物能明顯的抑制PTP-1B的活性。有實驗[12]對栗色鼠尾草的PTP1B的活性成分及其可能的作用機制做了相關(guān)研究與探討，結(jié)果鑒定獲得2個丹參酮類活性化合物，由此提出丹參酮類化合物對PTP1B具有競爭性抑制作用，并可能成為2型糖尿病治療藥物的新資源。

除了常見的植物，研究者們已將研究目光轉(zhuǎn)向了豐富的海洋資源。有課題組[13]以我國東部沿海的大型經(jīng)濟海藻-松節(jié)藻和多管藻為對象，實驗發(fā)現(xiàn)，多管藻、松節(jié)藻中含有豐富的溴酚類化合物，且具有PTP-1B酶抑制劑活性。通過藥理實驗表明溴酚化合物具有降血糖作用，其藥理作用產(chǎn)生的機理與它們的PTP-1B酶抑制劑活性密切相關(guān)，該實驗為富含溴酚類的海藻資源在治療2型糖尿病方面的利用提供實驗依據(jù)。

中草藥中的提取物用于抑制PTP-1B活性的研究已經(jīng)成為熱點，田金英等人[14]發(fā)現(xiàn)不同提取部位的蛇菰提取物，具有明顯的PTP1B抑制活性，有開發(fā)成新抗糖尿病藥物的潛力。桑科構(gòu)樹屬的植物構(gòu)樹，有研究者[15]從構(gòu)樹莖枝中分離得到多個黃酮類化合物，部分有顯著的PTP-1B抑制活性。

隨著人們生活的轉(zhuǎn)變，不良的生活飲食習慣、久坐運動減少、老年人口比例日益提高等因素使得我國糖尿病的患病率不斷攀升，不僅如此，患者的年齡漸漸的開始年輕化。糖尿病不光病程長久，并發(fā)癥多且嚴重，其相關(guān)的并發(fā)癥可遍及全身各重要器官，直接導(dǎo)致高致殘率和巨大的醫(yī)療費用。作為慢性代謝疾病醫(yī)治的藥物，服用時間長，甚至是終身使用，其安全性是大家關(guān)注的第一要素。開發(fā)安全、有效的治療糖尿病藥物，是個很大的挑戰(zhàn)。多項研究開發(fā)提示，PTP-1B作為胰島素受體信號傳導(dǎo)的反面調(diào)節(jié)因素，其水平的降低可從包括胰島素作用的多個環(huán)節(jié)改善胰島素敏感性。如何降低PTP-1B水平，已經(jīng)成為治療2型糖尿病、肥胖等多種機體代謝性疾病的重要靶點，相信不久的將來能為廣大的糖尿病患者帶來福音。

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